由郭立新教授作为通讯作者，潘琦、袁明霞教授作为共同第一作者的一项研究[1]结果表明，肠促胰素类药物的心血管获益与胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）累积暴露剂量显著相关。该研究近日发表于Frontiers in Endocrinology。
研究背景
2型糖尿病（T2DM）经常伴有各种心血管并发症，而心血管并发症是T2DM患者致残和死亡的主要原因[2]。多项体外研究和动物研究评估了二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）和GLP-1RA对心血管系统的影响[3,4]。从肠促胰素药物的心血管结局试验（CVOT）结果中发现，DPP-4i和GLP-1RA之间的心血管效应有显著异质性：DPP-4i（
尽管我们对GLP-1RA心血管获益机制的理解随着时间推移而不断深入，但在已完成的CVOT中缺乏不同肠促胰素类药物之间的头对头比较，基线特征/试验执行的差异或可解释不同的MACE结果。多项研究表明，心血管风险降低与HbA1c降低[17]、降糖外效应[18]或GLP-1RA暴露时间[19]之间存在相关性。在本研究中，我们利用已发表的研究数据，构建数学模型，观察CVOT试验中药物暴露对MACE风险的影响，评价肠促胰素类药物心血管保护作用的暴露-反应关系。
研究方法
本研究共纳入11项DPP-4i或GLP-1RA与安慰剂对比的CVOT。从记录中获得每项CVOT中HbA1c降低、体重减轻、中位随访时间、试验药物暴露时间百分比和3P-MACE风险比（HR）。尽管在CVOT中未检测GLP-1RA或GLP-1的血浆浓度，但之前已确定并发表了这些试验药物的临床药代动力学和药效学特性数据。使用GLP-1RA或活性GLP-1的最大血浆浓度（Cmax）、多次给药的平均曲线下面积（AUC0-24h）和CVOT中的总AUC（AUCCVOT）评估药物暴露。通过公式用中位随访时间和试验药物暴露时间百分比计算AUCCVOT。应用回归分析评估药物暴露量与MACE HR的关系，根据受试者工作特征（ROC）曲线确定截断值。
研究结果
1.药物暴露
根据阿格列汀、沙格列汀、西格列汀和利格列汀的药效学研究，DPP-4i显著增加T2DM患者的活性GLP-1水平（与安慰剂相比），平均水平≤19.0 pmol/L。GLP-1RA的药代动力学研究显示，T2DM患者中GLP-1RA的血浆浓度差异显著。每日多次注射利司那肽后的最大血浆浓度为187.2 pg/ml（38.5 pmol/L）[25]，而艾塞那肽周制剂的稳态血浆浓度在多次给药后达到300 pg/ml（71.4 pmol/L）[20]。其他GLP-1RA（包括度拉糖肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、司美格鲁肽注射液和口服司美格鲁肽）的稳态浓度显著更高（nmol/L）（见表1）[21-25]。
表1 暴露-反应相关参数
2.暴露量-反应关系
线性回归结果表明，log Cmax、log AUC0-24h和log AUCCVOT与MACE HR呈负相关（R2分别为0.8494、0.8728和0.8372，P<0.0001，图1A-C）。药物暴露量（log Cmax、log AUC0-24h或log AUCCVOT）与MACE HR之间的关系显示与拟合曲线具有良好的对应关系（R2分别为0.8383、0.8430、0.8229，图1D-F）。ROC曲线用于评价药物暴露并定义临界值（图2）。对于log Cmax、log AUC0-24h和log AUCCVOT ROC曲线，截断值分别为2.556、3.868和6.947（所有P=0.007）。报告AUC、灵敏度和特异性的详细结果见表2。这些临界值均与心血管优效性显著相关（所有P<0.05，Fisher精确检验）。
图1 药物暴露量与MACE HR的相关性
（A）log Cmax与MACE HR的线性回归分析；（B）log AUC0-24h与MACE HR的线性回归分析；（C）log AUCCVOT与MACE HR的线性回归分析；（D）log Cmax与MACE HR的非线性回归分析；（E）log AUC0-24h与MACE HR的非线性回归分析；（F）log AUCCVOT与MACE HR的非线性回归分析
图2 ROC曲线
（A）log Cmax；（B）log AUC0-24h；（C）log AUCCVOT
表2 所有连续变量的ROC曲线
总结
该研究结果证实，DPP-4i和利司那肽、艾塞那肽周制剂安全性良好，但未能显著降低MACE风险。可能原因是其暴露浓度较低，因为这些药物使用后的血浆GLP-1/GLP-1RA浓度接近生理水平（pmol级水平）。相反，与心血管获益相关的其他GLP-1RA（口服司美格鲁肽除外）的暴露水平较高（nmol级水平）。回归分析证明了暴露水平与MACE HR之间的强相关性（P<0.0001）。此外，观察到的关系与理论构建的模型之间获得了良好的拟合。
药物暴露取决于浓度和时间两个关键因素。研究者发现，当仅考虑浓度时，ROC结果表明log Cmax>2.556（即Cmax>359.7 pmol/L）可能是心血管获益的预测因素。然而，当同时考虑浓度和时间时，log AUC0-24h>3.868和log AUCCVOT>6.947可预测心血管优效性结果。这些结果表明，理论上连续使用使GLP-1/GLP-RA稳态Cmax达到至少307.5 pmol/L/d的肠促胰素药物3.29年（通过AUCCVOT除以AUC0-24h获得该值）可达到显著心血管获益。使用DPP-4i时活性GLP-1水平和使用利司那肽和艾塞那肽周制剂时GLP-1RA水平均低于预测的Cmax值。因此，这些方案仅显示心血管安全性。PIONEER 6研究的中位暴露时间仅为15.9个月，研究者预测通过延长口服司美格鲁肽的暴露时间也有可能获得更好的CVOT结果。
郭立新教授等的这项研究揭示了肠促胰素类药物暴露和MACE HR之间的线性暴露-反应关系。研究得出如下结论：肠促胰素类药物治疗的心血管获益可能发生在GLP-1RA暴露水平较高和暴露时间增加时，累积暴露剂量可能是一个决定性因素。
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来源：idiabetes
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