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近日，口服胰岛素ORMD-0801最新研究进展于DIABETES OBESITY AND METABOLISM期刊发布（IF：5.9），在本项研究中，科研人员对口服胰岛素ORMD-0801治疗2型糖尿病的疗效和安全性进行了评估。
皮下注射剂型胰岛素是糖尿病治疗的基石，但存在明显局限，如需频繁注射、更多的血糖监测、体重增加、低血糖风险增加等，为更好的满足临床需求，科研人员展开了对其他剂型胰岛素的探索，其中口服胰岛素广受关注。
有关口服胰岛素ORMD-0801
ORMD-0801是一种口服重组人胰岛素肠溶胶囊制剂，可通过抑制小肠蛋白质的水解作用和改善多肽通过肠道上皮内壁的能力使得胰岛素进入体循环。
之前已有4项小型II期试验对ORMD-0801进行了临床研究（2项纳入2型糖尿病患者；2项纳入1型糖尿病患者）。结果表明ORMD-0801的耐受性良好，可降低血糖和C肽水平；口服胰岛素胶囊连续10天治疗血糖控制不佳的T1DM患者，实现了血糖水平的整体下降，血糖指标＞11.1mmol/L的频率降低了24.4%。
本项研究旨在评估ORMD-0801在2型糖尿病患者中的安全性和有效性，也是目前为止纳入人数最多的相关研究。
研究设计
这是一项28天、多中心、IIb期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，于2015年7月23日启动，2016年3月30日完成最后一次随访。
参与者会经历一段时间的二甲双胍药物稳定期和安慰剂磨合期，并在该阶段最后7天接受连续血糖监测器（CGM）监测。之后患者被随机分为三组：安慰剂组、ORMD-0801 16mg组（2×8 mg胶囊）和ORMD-0801 24mg（3×8mg）组，连续用药28天。
用药方案：参与者被要求睡前用药（至少在晚餐后2小时），用药后6小时内避免进食。
在治疗的最后7天再次接受CGM监测。研究期间采集参与者空腹血样，测定空腹血糖（FPG）、晨空腹血清胰岛素、C肽、甘油三酯、HbA1c和C反应蛋白（CRP）。药物安全性的评价指标包括不良事件、生命体征、低血糖事件、心血管事件等。此外，通过比较治疗期第1天和第29天血样中抗胰岛素抗体的水平来评估ORMD-0801的潜在免疫原性。
主要疗效终点是治疗第4周时加权平均夜间血糖水平较基线的变化；次要疗效终点为不同剂量（24mg、16mg）下，对加权平均夜间血糖水平的影响，其他参数（平均24小时血糖，平均白天（6AM - 10PM）血糖，平均空腹（5-7AM）血糖的影响，以及对平均空腹血糖，晨空腹血清胰岛素，C肽，甘油三酯和糖化血红蛋白的影响。
治疗效果评价
1.夜间CGM
无论是安慰剂组还是ORMD-0801治疗组，均观察到夜间CGM读数有所增加。不过，总体来看ORMD-0801组的增加幅度明显更低（2.0±14.8% vs. 8.5±16.3%，p=0.0268），绝对值变化也明显更小（1.7±23.5mg/dL vs. 13.7±26.1mg/dL；p=0.0120）。
对不同剂量进行亚组分析发现，16mg组患者的加权平均夜间CGM的平均百分比变化（p=0.0052）和绝对值变化（p=0.0020）与基线相比的增加幅度明显更低，但24 mg组与安慰剂组无明显差异。
2.24小时CGM
与安慰剂组相比，总体ORMD-0801组在基线24小时CGM的平均百分比（8.0±10.2% vs. 0.2±9.8%；p＜0.0001）和绝对值变化幅度（13.3±17.5 mg/dL vs. -0.3±16.0 mg/dL；p＜0.0001）方面明显更优。
3.空腹血糖
与安慰剂组相比，总体ORMD-0801组空腹CGM血糖的平均百分比（10.8±13.9% vs. 1.1±17.1%；p=0.0012）和绝对值变化（16.0±20.8mg/dL vs. -0.4±21.9mg/dL；p＜0.0001）明显更优。
4.日间血糖
与安慰剂组相比，总体ORMD-0801组日间CGM基线记录的平均百分比（7.0±10.1% vs. 1.1±10.8%；p=0.0030）和绝对变化（11.9±17.2 mg/dL vs. 0.9±17.9 mg/dL；p=0.0010）明显更优。
5.HbA1c
在ORMD-0801治疗组略有下降（-0.01±0.5%），安慰剂组上升0.20±0.5%，差异显著（p=0.0149）。
6.抗胰岛素抗体
安慰剂组中3名受试者在第29天抗胰岛素抗体检测呈阳性（平均11.1±12.6 kU/L），2名受试者在第43天检测呈阳性（17.2±18.1）；在24mg ORMD-0801组中，2名受试者在第29天（7.35±1.9 KU/L）和第43天（6.3±1.8）抗胰岛素抗体检测呈阳性。
7.其他指标
空腹血清胰岛素、空腹c肽、CRP、体重、碱性磷酸酶、ALT、AST、总胆红素、LDH、及空腹甘油三酯水平等方面均无明显差异。
安全性评价
发生一件或多件不良事件患者的比例在不同治疗组中均无明显差异。
ORMD-0801 16 mg组中有1例患者发生严重的左侧基底神经节脑血管意外，但研究人员认为与药物无关；共报告了4例治疗相关紧急高血糖事件（1例在安慰剂组，3例在ORMD-0801 16mg组）；各组均报告1例低血糖事件（非夜间）。
小结
本项研究表明，与安慰剂相比，睡前服用ORMD-0801可产生适度但有统计学意义的抗高血糖效果，同时不会增加低血糖或不良事件的发生率，也不会诱发肝功能变化。
医脉通编译整理自：Eldor R, Neutel J, Homer K, Kidron M. Efficacy and safety of 28-day treatment with oral insulin （ORMD-0801） in patients with type 2 diabetes mellitus-A randomized placebo-controlled trial. Diabetes, obesity &； metabolism. 2021 Jul 26.DOI: 10.1111/dom.14499, PMID:34310011.
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