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引言：“血糖持续达标、心肾并发症预防、体重降低、不良反应”4项能力直接PK。何以更好排兵布阵？——GRADE研究揭示4种常用降糖药（
GRADE研究描述
GRADE研究全称为“主要降糖药的有效性比较研究（A Comparative Effectiveness Study of Major Glycemia-lowering Medications for Treatment of Type 2）”，旨在对格列美脲、西格列汀、
图1 研究时间线
研究纳入了5047名2型糖尿病患者（为基础），平均随访5年，部分患者随访7年。
➤受试者基本特征：美国人群，基线HbA1c 6.8-8.5，2型糖尿病确诊时间＜5年，年龄约55岁，正在服用
➤研究主要终点：
首次治疗失败时间：定义为HbA1c≥7.0%（53mmol/mol），接受最大耐受剂量二甲双胍2000mg /天和指定的药物治疗；
第二次治疗失败时间：定义为HbA1c＞7.5%（58mmol/mol），口服药物治疗组：增加；基础胰岛素治疗组：强化胰岛素治疗；
第三次治疗失败时间：定义为HbA1c＞7.5%（58mmol/mol），需要接受强化胰岛素疗治疗，如基础+速效胰岛素。
➤研究次要终点：心血管、肾脏、胃肠道和其他并发症；包括体重变化；不同年龄、性别、种族/种族、费用之间的差异。
图2 研究设计
图3 研究终点及后续治疗
治疗持续达标能力PK！
1.首次治疗失败（HbA1c≥7%）
➤总体来看，71%的参与者出现了首次治疗失败，3年内出现首次治疗失败的比例＞50%；
➤因药物依从不佳导致停药，格列美脲组最高（20%），甘精胰岛素组最低（13%）；
➤相比格列美脲组（2.2年）和西格列汀组（1.9年），甘精胰岛素组（2.4年）和利拉鲁肽组（2.4年）出现首次治疗失败的平均时间较晚且频率较低。其中，利拉鲁肽组平均时间比西格列汀长185天，比格列美脲长72天，比甘精胰岛素长21天；
➤差异主要集中在治疗的第一年。
图4 首次治疗失败的平均时间
2.第二次治疗失败（HbA1c＞7.5%）
➤在维持HbA1c＜7.5%方面，甘精胰岛素比利拉鲁肽更为有效，利拉鲁肽比格列美脲和西格列汀更有效。
➤出现第二次治疗失败的平均时间分别为：甘精胰岛素组3.3年，利拉鲁肽组3.2年，格列美脲组3.1年，四格列汀组2.8年；甘精胰岛素组比西格列汀组长158天，比格列美脲组长72天，比利拉鲁肽组长33天。
图5 二次治疗失败的平均时间
3.第3次治疗失败（HbA1c＞7.5%）
格列美脲和西格列汀组在第三次治疗失败的数量方面比甘精胰岛素组和利拉鲁肽组多。
图6 三次治疗失败的比例
预防微血管病变（、远端神经病变）能力PK！
四个治疗组在微血管病变的发展方面（中度或重度
预防大血管病变（心血管病变）能力PK！
平均随访5.0年发现，在“任何”复合结果方面（3点-MACE、住院、TIA、血运重建、不稳定）利拉鲁肽组相比其他药物发病率明显更优。
不过，尽管利拉鲁肽有降低事件发生率的趋势，但四种药物在MACE、因心衰住院或总死亡率方面却未发现显著差异。
降低体重能力PK！
研究期间，不同治疗组的体重变化有显著差异：在体重减轻方面，西格列汀和利拉鲁肽治疗组的体重减轻明显优于格列美脲组和甘精胰岛素组，其中甘精胰岛素治疗组的体重保持基本稳定。
图7 第4年时体重变化
不良反应PK！
➤严重不良反应：4个治疗组之间没有显著差异；
➤严重：在格列美脲组中更为常见（2.3%），其次是甘精胰岛素（1.4%），利拉鲁肽（0.9%）和西格列汀（0.7%）；
➤/不良事件：4组无明显差异，且均未明显增加风险；
➤胃肠道副作用：利拉鲁肽组最常见（60%）。
本文小结
临床医生需要根据降糖效果、副作用以及对患者并发症的影响做出更明智的用药选择。作为少有的多种药物之间的“头对头”研究——GRADE研究给出了格列美脲、西格列汀、甘精胰岛素和利拉鲁肽在“血糖持续达标、心肾并发症预防、体重降低、不良反应”4个方面全面且直观的比较结果，对于指导临床用药，无疑具有重要意义。
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