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导读：肾功能安全性、乳酸酸中毒风险、能否带来心肾获益？有关的争议与证据。
美国东部时间6月25日，万受瞩目的2021年美国糖尿病协会第81届科学会议（ADA）正式拉开帷幕。作为治疗领域经典药物——
在本届ADA大会上，来自我国香港的研究团队带来的一项研究，为我们进一步了解这一经典药物提供了更多证据。
二甲双胍的争议——肾功能不全患者中的安全性、乳酸酸中毒风险、心肾获益？
二甲双胍是临床治疗2型糖尿病（T2D）最为常用的降糖药物（GLD）。对于其在肾功能受损患者中的使用，国际指南不鼓励急性和慢性肾功能衰竭（G3-5）患者使用二甲双胍。部分CKD患者如需使用，需调整剂量，增加eGFR监测频率：
➤CKD 3A：1500 mg/d；监测＞2次/年；
➤CKD 3b：1000 mg/d；监测＞2次/年；
➤CKD 4：500 mg/d；监测＞2次/年；
➤CKD 5：禁忌使用。
此外，二甲双胍与乳酸酸中毒风险之间也存在一些争议（目前认为二甲双胍并不一定是乳酸症发生的原因）；甲双胍在不同CKD阶段的长期心肾获益的证据也并不充分。
总之，就二甲双胍的肾功能安全性、乳酸酸中毒风险、心肾获益，我们还需要更多的证据，来自我国香港的研究团队，提供了更多证据。
研究设计
这是一项前瞻性队列研究，旨在探讨不同级别T2D患者中，二甲双胍（剂量和持续时间）的使用与全因死亡率和心肾结局的相关性，以及不同慢性肾脏病级别患者使用二甲双胍的乳酸酸中毒风险差异。数据来源于香港糖尿病登记册，于2000年-2016年入组了14,766例中国T2D患者，随访至2019年12月31日。
科研人员利用Cox风险模型，依CKD分期，在全因死亡率、MACE和ESKD发生率方面将二甲双胍（既往使用和新使用）使用者与其他降糖药的使用者进行了比较。
➤主要研究结果：全因死亡率、主要心血管不良事件（MACE）、终末期（ESKD）；
➤特定心血管事件：心血管死亡、、缺血性、、；
➤乳酸酸中毒：血清乳酸＞5.0 mmol/L，伴血液pH＜7.35。
有关二甲双胍使用：研究期间，受试者二甲双胍使用时间至少＞90天；随访期间处方的天数之和作为二甲双胍使用时间。
主要死亡原因：肺炎、癌症、心血管疾病
在本队列中，2型糖尿病患者的主要死亡原因有肺炎（22.5%）、癌症（20.9%）和心血管疾病（17.5%），肾病原因死亡占比9.1%。
表1 全因死亡率、MACE、ESKD比较结果
二甲双胍或带来心肾获益
在本队列中，相比其他降糖药：
➤全因死亡率：二甲双胍组总体全因死亡风险降低52%（P＜0.01），其中在CKD1-3期受试者中观察到了全因死亡率的显著降低（降低32%-62%，P＜0.01）；
➤MACE：二甲双胍组总体MACE降低15%（p=0.042），其中CKD1-2期受试者MACE风险降低20%（p=0.031）；
➤ESKD：二甲双胍组总体ESKD降低35%（P＜0.001），其中CKD1-2期受试者ESKD风险降低47%（p=0.008），CKD 3B期受试者ESKD风险降低31%（p=0.038）。
表2 依据CKD分层分析结果
用药时间、剂量与CV获益：在整个队列中，较长的二甲双胍使用时间与较低的全因死亡率、MACE和ESKD风险相关。增加每日平均二甲双胍剂量与更低的全因死亡率和MACE风险相关。二甲双胍平均每日剂量1500毫克与ESKD风险降低相关。
图1 使用时间与主要结果的关系
图2 平均日剂量与主要结果的关系
二甲双胍并未增加乳酸酸中毒风险
观察期间，在整体队列中（n=14766），二甲双胍组共发生77例乳酸酸中毒事件，总体发生率为54.5/10万人年，依据CKD分层分析，相比其他降糖药，二甲双胍组乳酸酸中度发生风险均明显更低：
➤CKD 1-2期：42.5 vs. 226.4，P=0.03；
➤CKD 3-4期：54.5 vs. 300.6，P=0.01；
并且，在同样是使用二甲双胍的参与者中，乳酸酸中毒风险在CKD 1-2期和CKD 3-4期患者中，未发现有明显差异（P=0.55）。
本文小结
总之，在二甲双胍与心肾获益、不同级别肾功能不全患者中的安全性、乳酸酸中毒风险方面，本项研究给出了更多证据：在CKD 1-3期的中国T2D患者中，长期使用二甲双胍与全因死亡率、MACE和ESKD风险降低或呈中性风险相关，并且乳酸酸中毒风险较低。研究结果支持目前关于CKD 3期患者继续使用二甲双胍并对CKD 3B期患者进行剂量调整的建议。
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