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过去十年里，他汀类药物是降脂治疗的主力军，通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）进而减少心血管事件风险。近年来，大量研究显示，PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂可以显著降低LDL-C水平，该类药物已成为一种新型降脂疗法。

PCSK9及PCSK9抑制剂

PCSK9一种可溶性的内源性丝氨酸蛋白酶，为哺乳动物前蛋白转化酶家族的成员之一。主要在肝脏合成，在肠道、肾脏及脑也有低水平的表达。PCSK9在肝细胞中以非活化的形式存在，一旦释放到血液中就可以与LDL受体结合，透过细胞内吞作用进入肝细胞后降解。肝细胞表面的LDL受体就会减少，而LDL过多导致的L血脂水平的升高。PCSK9能促进LDL受体的肝降解，降低肝脏去除循环LDL-C的能力，因此是LDL-C代谢的关键调节器。

已有研究表明，PCSK9基因突变是家族性高胆固醇血症的致病原因， 而PCSK9功能丧失性突变则可显著降低LDL胆固醇水平，预防心血管疾病（CVD）。PCSK9抑制剂就是通过减少LDL受体被回收从而达到清除更多LDL的目的。

其作为降低LDL-C的新药已经受到广泛关注，主要包括单克隆抗体（mAB）、反义寡核苷酸、小干扰RNA、抑制性抗体模拟物及EGF-A模拟性多肽。

PCSK9作用机理

A：PCSK9（红色）结合低密度脂蛋白受体（LDLR，蓝色）驱动内吞，随之溶酶体降解，LDL-C（绿色）实现逃逸；B：PCSK9靶向单克隆抗体（mAb）阻断PCSK9与LDLR的相互作用，使PCSK9可以从血液中除去LDL-C。

PCSK9抑制剂的研究现状

目前，许多PCSK9抑制剂均为单克隆抗体，包括evolocumab、alirocumab和bococizumab，相比安慰剂或依泽替米贝，这些每月或每半月皮下注射给药的抑制剂，能明显降低LDL-C水平。

在I期临床试验中，alirocumab 50 mg、100 mg和150 mg在阿托伐他汀治疗的基础上与对照组相比使LDL-C进一步降低39.2%、53.7%和61.0%。II期临床试验（NCT01288443）入选接受小中剂量阿托伐他汀(10-40mg/d）患者，3种剂量使LDL-C平均下降分别为40%、64%和72%，说明阿托伐他汀不影响该药物的剂量反应。

他汀类药物不耐受患者应用PCSK9抗体血脂达标研究(GAUSS研究)入选了160例他汀类药物不耐受的高胆固醇血症患者，平均LDL-C水平为5.02 mmoL/L(193 mg/d)。evolocumab单药280 mg、350 mg和420 mg治疗12周分别使LDL-C平均下降41%、42%和51%；420 mg的evolocumab联用10 mg依折麦布使LDL-C下降63%，而10mg依折麦布加安慰剂组只下降15%。

Ⅲ期临床试验(NCT01644474)表明，低剂量的alirocumab(每2周75 mg)与依折麦布相比，在治疗24周后足以使大多数患者的LDL-C降低≥50%，且两组之间的不良反应无统计学意义。

另一项Ⅲ期临床试验(NCT01516879)证实，单用evoloeumab及加用低剂量或大剂量阿托伐他汀在52周时均明显降低了接受指南推荐药物治疗的心血管疾病患者的LDL-C水平。

PCSK9抑制剂在糖尿病伴血脂异常患者中的应用

尽管他汀类药物广泛应用，但仍有很多糖尿病患者无法实现理想血脂控制，仍暴露心血管事件风险中。此外，随着糖尿病进展，心血管风险也会增加，尤其是接受胰岛素治疗的患者。

由于糖尿病患者的血脂谱相对独特（更多为混合性血脂异常），其血脂管理更加复杂。III期临床研究数据显示，PCSK9抑制剂可在最大耐受剂量他汀治疗基础上进一步有效控制高危患者LDL-C的增高。

尽管既往研究曾探讨PSCK9水平与血糖及胰岛素水平的相关性，但PSCK9抑制剂相关临床试验数据分析并未见与对照组相比会对血糖稳态有影响。

目前，尚无专门针对糖尿病患者的PCSK9抑制剂相关研究报告发表。PCSK9抑制剂相关研究入选的接受胰岛素治疗的糖尿病患者数量也非常有限。

6月11日上午，ADA大会将发布更多PCSK9抑制剂在糖尿病患者中应用研究的安全性、耐受性及血糖相关终点及疗效方面的最新数据。值得大家期待！

参考文献

1.王文广.丛洪良.新型调脂药前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂研究进展.《中华内科杂志》.2015年10期.

2.周辛波.新一代降脂药PCSK9抑制剂重磅上市.《临床药物治疗杂志》.2015年5期.

3.77th Scientific Sessions.Diabetes.org.

更多会议详情请点击》》第77届美国糖尿病学会（ADA）年会

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