作者：北京大学人民医院 赵昀博士；CSCCP主席、北京大学人民医院魏丽惠教授

编者按：近期临床上对ATHENA终点数据中HPV筛查策略的敏感性提出质疑，进而引发关于HPV检测是否可用于宫颈癌一线初筛的讨论。为此，CSCCP主席、北京大学人民医院魏丽惠教授对此带来的困惑进行了深入探讨。

2015年初，妇科肿瘤协会（SGO）和美国阴道镜和宫颈病理协会（ASCCP）联合发布《高危型人乳头状瘤病毒检测（hrHPV）作为初筛方法用于宫颈癌筛查：过渡期临床指导》（Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervicalcancer screening: Interim clinical guidance）。该文的发布，是2014年cobas® HPV被FDA批准可用于初筛之后，为指导实践应用，代表着相关学术团体的13位专家回顾历年相关文献，共同讨论制定的指导意见。 《过渡时期临床指导》使得HPV作为初筛方法在美国的实践有了学术指导性文件。推荐hrHPV初筛起始年龄为25岁，若初筛阴性，再次筛查间隔为3年；21岁以上25岁以下女性继续沿用现有的单独细胞学筛查方案；HPV16/18型阳性者，有高度的病变风险，应立即转阴道镜；而HPV16 和18型之外的其它12种高危HPV阳性者，应结合细胞学进一步分流。该《过渡时期临床指导》使美国对于预防宫颈癌的筛查方案由既往可供选择的两种，增加到三种。

焦点一：HPV初筛策略敏感性如此之低，能否胜任宫颈癌初筛？

该指导意见和2014年cobas® HPV被FDA批准用于初筛的主要依据是美国本土最大的FDA注册的前瞻性宫颈癌筛查临床试验ATHENA研究。ATHENA研究终点数据显示，三年作为一个筛查周期，三种不同的策略：细胞学筛查、细胞学联合HPV策略（25-29岁细胞学筛查；30岁及以上细胞学+HPV双筛）、HPV初筛（HPV16、18和其他12种高危亚型）对于CIN3+的敏感性分别是47.8%、61.7%、76.1%，特异性分别是 97.1%、94.6%、 93.5%。为何敏感性如此之低？以下数据同样来源于ATHENA研究：对ASC-US人群进行分流，cobas® HPV和HC2对CIN3+的敏感性分别为93.5%，91.3%；特异性分别为69.3%，70.0%；阳性预测值8.4%，8.5%；阴性预测值99.7%，99.6%。为何都是敏感性，差别如此之大？后面数据显示cobas® HPV与HC2方法检测效力相当，基于此2011年cobas® HPV获得美国FDA批准可用于细胞学ASC-US的分流检测；可辅助细胞学联合筛查用于30岁以上女性宫颈癌筛查。难以理解的是筛查策略敏感性如此之低，为何FDA竟然批准cobas® HPV用于初筛，并且学术团体也发布了相应的《过渡时期临床指导》？

分析两组数据，不难发现其中的差别。前面的数据反映的是3年一个周期的宫颈癌筛查策略的敏感性，后面的数据反映的是检测方法敏感性。HPV检测方法敏感性是指检测人群CIN3+病例中HPV阳性者所占的比例。策略敏感性为特定筛查策略检出目标人群中CIN3+病例的比例。筛查策略是由筛查方法、分流方法和筛查间隔所组成。ATHENA研究中HPV初筛策略所采用的方法是HPV初筛，对于HPV16或18阳性者直接进行阴道镜检测。其他12型阳性者进行细胞学分流，细胞学阴性者，1年复查；细胞学异常者直接进行阴道镜检查。部分病例在细胞学分流过程中漏诊，造成高级别病变不能有效检出，从而间接影响到HPV初筛策略敏感性。ATHENA联合筛查策略敏感性（61.7%）低于HPV初筛策略（76.1%），似乎与常理不符。现行美国指南对于联合筛查结果细胞学阴性HPV阳性者有两种选择，1年复查或进行HPV16、18分型检测。ATHENA研究设计遵循该指南，细胞学阴性HPV阳性者采用的是1年后复查而未进行分型检测，同样的细胞学问题影响到联合筛查策略敏感性。ATHENA研究细胞学筛查策略敏感性仅47.8%。是否ATHENA研究中细胞学检测实验室水平太低不具有代表性呢？作为美国注册的最大规模前瞻性实验，为了更真实并且更具有代表性地反映美国细胞学检查实际情况，ATHENA研究选择了4个美国CAP认证的实验室进行细胞学检查，采用TBS的报告方式。从终点研究结果我们看到的是，即便是在美国细胞学严格质量控制体系下，以细胞学为主体的筛查策略敏感性依然不容乐观，HPV初筛策略优于细胞学筛查策略。既然可以接受细胞学筛查作为宫颈癌筛查方法，还有什么理由可以拒绝优于细胞学的HPV检测呢？实际上对于HPV作为初筛，我们更应该关注是否由于HPV的过度敏感而造成更多的阴道镜检查，以及由此可能造成的患者压力过大和不必要的过度治疗？ATHENA研究3年最终结果显示，相比单独细胞学策略及联合筛查策略，HPV初筛策略不仅拥有更高的筛查敏感性，且每检出一例CIN3+所需阴道镜检查数量与联合策略相似，从而支持HPV可作为除细胞学、细胞学HPV联合检测之外，另外一种可供选择的方法。

焦点二： HPV用于宫颈癌一线初筛是否会造成HPV阴性病例的漏诊？

近期发表的一项研究对美国几家癌症注册机构的777 例宫颈癌组织标本进行了系统性评估，发现91%病例中存在致癌性HPV。还有大量基于医院的回顾性数据也显示HPV阴性的宫颈癌并不罕见。HPV初筛是否会漏诊大量宫颈癌？已经公认，没有任何一种方法可以检测出所有的宫颈癌，包括细胞学HPV联合筛查。在我们关注HPV阴性宫颈癌数据时，不容忽视其实验设计。部分文章是从医院诊断的CIN或癌病例中回顾性追溯细胞学和HPV结果。有些影响数据结果判断的重要问题并没有提及：患者医院就诊的病因是什么？是筛查异常转诊过来的，还是有临床症状就诊的？临床就诊患者行细胞学和HPV检测，阳性检出率和健康筛查人群不一样。晚期宫颈癌患者，HPV阴性和细胞学结果阴性都不少见，其中不乏取材问题造成的假阴性。尤其是目前部分HPV检查方法不能评价取材标本是否合格满意。美国目前批准的可以应用于宫颈癌筛查的HPV检测有四种方法，但批准可以应用于一线宫颈癌筛查的方法只有cobas® HPV检测。另外，普通人群筛查的目标是早期发现宫颈癌和癌前病变，客观地看，宫颈浸润癌不属于普通人群筛查目标。

总结：

临床医生不能忽视基于人群的筛查数据，它代表了一种普遍性，但也不能完全套搬用于临床患者的疾病诊治。前者是健康人群，而后者是有症状的个体。前者是在无症状人群中寻找可能的患者，而后者是在有症状个体中明确疾病来源。ATHENA研究终点结果显示：三组年龄大于等于25岁的细胞学阴性、HPV阴性、细胞学和HPV均阴性人群，3年CIN3及以上病变的累积发病率（cumulative incidence rate, CIR）分别为 0.8%、0.3%、0.3%。正如美国ASCP前任主席Mark H. Stoler在最新发表的文献中提到的，尽管HPV检测作为一线初筛具备 “科学、安全和简单”的特点，但临床上更应结合宫颈癌筛查的实际环境，采用多元化筛查策略，而不应过分强调HPV一线初筛与联合筛查孰优孰劣。2015年我国CSCCP第一届会议中，魏丽惠教授强调我们更应该基于我国实情，普通人群中细胞学HPV联合筛查短期内难以实现，我国更适用多元化的宫颈癌筛查策略。国外严谨的试验设计和具有说服力的试验结果，反映的是当地的情况，不一定适应于中国。尤其是近年我国HPV检测技术飞速发展，临床应用的检测方法多达60余种，多数缺乏临床验证。检测病毒并不是宫颈癌筛查的目标，筛查目的在于发现高级别及以上病变。如何规范HPV检测市场是目前我国家药监部门的关注重点。

主要参考文献：

1、 Wright Jr TC, Stoler MH, et al, The ATHENA human papillomavirus study: design, methods, and baseline results. Am J Obstet Gynecol 2012;206:46e1-11. 

2、 Wright TC, et al, Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: End of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol Oncol 2015 Feb;136(2):189-97

3、 Huh WK, et al, Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: Interim clinical guidance. Gynecol Oncol 2015 Feb;136(2):178-82

4、 Stoler MH, et al, Point-Counterpoint: Cervical Cancer Screening Should Be Done by Primary Human Papillomavirus Testing with Genotyping and Reflex Cytology for Women over the Age of 25 Years. J Clin Microbiol. 2015 Sep;53(9):2798-804.

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