作者：俸艳英 阳志军

单位：广西医科大学附属肿瘤医院

临床上用于抗癌治疗的蒽环类药物主要包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌等，具有广谱、高效的抗肿瘤特点，广泛应用于各种恶性实体肿瘤和血液、淋巴系统恶性肿瘤。由于蒽环类药物抗癌疗效呈剂量-效应关系，在使用高剂量以提高抗癌疗效的同时也增加了心脏毒性的风险，有时在首次使用或低累积剂量时也出现心脏毒性反应。蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性、不可逆性，深入了解蒽环类药物心脏毒性的临床表现、发病机制以及监测、防控措施，对合理、安全使用蒽环类药物具有重要意义。

蒽环类药物心脏毒性的临床表现及其危险因素

蒽环类药物对心脏的损伤常常表现为心律失常、心肌传导障碍、心肌炎、心肌病及心功能衰竭等。根据其发作时间、病情进展速度不同分为急性、慢性和迟发性3种类型。急性心脏毒性常发生在用药时、给药后几小时或几天内，通常为亚临床心脏损伤，主要表现为一过性心电生理改变，如心律失常、心肌传导异常及ST-T改变等，少数可出现急性心包炎鄄心肌炎综合征。慢性心脏毒性是蒽环类药物心脏毒性最常见的表现形式，发生于用药后数周或1 年内，主要为心肌细胞损伤、坏死，可导致左心室收缩功能障碍，最终发展为扩张性心肌病或心力衰竭。迟发性心脏毒性发生在用药后数年到数十年，多见于长期生存的肿瘤患者，表现为各种心律失常、心肌病、心力衰竭。

蒽环类药物的心脏毒性呈剂量依赖性，随着药物累积剂量的增加，心力衰竭发生率也逐渐增加。传统经验提出阿霉素安全累积剂量为450~550 mg/m2，当其剂量达500mg/m2 时，心脏毒性发生率为4%~36%。但近年来发现低累积剂量的蒽环类药物也可引起心脏毒性，有研究显示给药后的早期即可出现左心室功能障碍的亚临床表现，另外的研究则发现心功能异常出现于长期随访过程中。因此，蒽环类药物的心脏毒性存在明显的个体差异，并没有绝对的安全剂量。

当蒽环类药物与其他有心脏毒性的化疗药物（如紫杉类）以及分子靶向药物联合使用时，心脏毒性的发生率会显著增加。迄今研究最多的是蒽环类药物联合曲妥珠单抗治疗乳腺癌，一项对12 500 例乳腺癌患者的回顾性研究显示，单独使用蒽环类药物的患者在第1 年和第5 年心肌病和（或）心力衰竭累积发生率分别为1.2%和4.3%，而蒽环类药物联合曲妥珠单抗的患者第1 年和第5 年心肌病或心力衰竭累积发生率分别为6.2%和20.1%。同时该研究显示，药物的心脏毒性随年龄的增长而增加，随访时间越长，心脏毒性的发生率增加，这说明老年患者是发生蒽环类药物心脏毒性的危险因素之一。影响蒽环类药物心脏毒性的危险因素还包括高血压病、糖尿病、冠心病及其他心脏病、胸部放疗等。

‍‍蒽环类药物心脏毒性的发病机制‍‍

虽经过去40 多年的积极研究，但蒽环类药物的心脏损伤机制仍未完全明确，目前研究最深入的是氧化应激损伤。蒽环类药物进入心肌细胞后，其蒽醌基团在多种还原酶及还原酶脱氢酶的作用下，通过线粒体呼吸链与铁离子螯合，参与催化Haberweiss 或Fenton 反应，触发产生大量自由基，尤其是羟自由基的生成。这些自由基可以在细胞质、线粒体、肌浆网中引起氧化还原反应，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤等。由于蒽环类药物对心肌细胞的亲和力较其他组织高，心肌细胞富含线粒体（氧自由基形成的主要场所），且缺乏过氧化氢酶，氧自由基和脂质过氧化物水平增加，抗氧化能力弱，这些因素更容易导致心

肌组织遭受氧化应激损伤。蒽环类药物的心脏损伤机制是一个复杂的过程，有学者提出了其他假说的机制，如钙稳态失衡、细胞内钙离子超载、心肌细胞线粒体损伤、能量代谢障碍、细胞凋亡等。蒽环类药物的心脏损伤可能是由以上多种机制共同参与、共同作用的结果。

蒽环类药物心脏毒性的监测

蒽环类药物及其代谢产物对心肌细胞产生毒性作用，引起一系列心律失常、心肌传导障碍、心功能异常，严重者可发展为心肌病，甚至心力衰竭或死亡，其临床症状主要表现为心悸、胸闷、胸痛、乏力、呼吸困难等心血管系统症状。急性心脏毒性除表现上述症状外，还有心电图异常，偶有急性心肌炎鄄心包炎综合征，极少数可表现为充血性心力衰竭。心电图、心肌标志物和超声心动图是临床常规监测项目。心电图虽然缺乏特异性，但能及时、准确观察到各种心律失常、心肌传导异常、ST-T 改变及心电波形改变。心肌标志物的检测是早期发现心肌损伤的有效手段，选择性检测肌钙蛋白（cTnI）、B 型脑钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）能有效监测蒽环类药物的早期心肌损伤。欧洲医学肿瘤学协会（ESMO） 在关于抗肿瘤治疗致心脏损伤的临床实践指南中建议：抗肿瘤化疗时应定期检测cTnI（化疗结束时、结束后12 h、24 h、36 h、72 h 和1 个月）和BNP（化疗结束时、结束后72 h），以便早期发现心肌损伤，降低心脏毒性事件的发生风险。

蒽环类药物引起心脏损伤的早期表现为舒张功能障碍，超声心动图或组织多普勒检测心脏舒张功能对于无症状的早期心脏损伤也是一个敏感方法。对于左心室射血分数（LVEF）正常的亚临床心脏损伤，检测LVEF 对早期诊断亚临床心脏损伤并不敏感。慢性心脏毒性表现为无症状或有症状、进行性左心室收缩/ 舒张功能降低，最终导致心肌病或充血性心力衰竭，与其他原因导致的心力衰竭类似，监测心室舒缩功能（尤其是LVEF）是常用的追踪观察指标。心内膜心肌活检是诊断蒽环类药物心脏毒性最敏感、最特异的方法，但由于为创伤性检查，故临床应用受限。

蒽环类药物心脏毒性的防治措施

降低蒽环类药物心脏毒性的策略包括治疗前充分评估心脏毒性的风险，酌情调整药物剂量或方案，采用其他给药方式，心脏保护剂的应用，加强监测心功能及随访。

蒽环类药物引起心脏毒性最重要的危险因素是累积剂量，因此，降低其心脏毒性最有效、最简单和广泛使用的方法就是限制蒽环类药物的累积剂量。针对个体心脏敏感性调整药物剂量和方案，尤其对于儿童及老年患者，合并有基础疾病、感染或代谢紊乱等高危因素患者，应适当调整剂量以降低蒽环类药物的心脏毒性。降低蒽环类心脏毒性另一个策略就是改变给药方式。持续缓慢静脉滴注可以降低蒽环类药物的峰浓度，使心脏损伤发生率比快速静脉注射的发生率低。使用蒽环类药物的衍生物可降低心脏毒性，一项随机对照研究显示，使用表柔比星患者的心力衰竭发生率明显低于阿霉素；使用脂质体阿霉素的心力衰竭发生率明显低于常规阿霉素，而且患者接受脂质体阿霉素的累积剂量比阿霉素高。

大量研究证实，铁螯合剂右丙亚胺可以有效预防蒽环类药物的心脏毒性，已被美国食品及药品管理局（FDA）批准用于预防或降低蒽环类药物的心脏毒性。一项多中心随机对照研究显示右丙亚胺具有显著的心脏保护作用，且不影响蒽环类药物的抗肿瘤疗效。其保护机制主要是能完全地结合铁离子，阻止铁离子与蒽环类螯合，减少自由基的形成，减低脂质过氧化产物含量和减轻心肌细胞凋亡。随着临床上对肿瘤化疗所致心脏毒性的不断研究，发现血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体拮抗剂、他汀类也具有防治蒽环类药物心脏毒性的作用。一项来自12 个随机对照试验和2 个观察研究的数据分析显示，这些药物对蒽环类药物心脏毒性的防护效果与右丙亚胺相同。不过，其相关保护作用机制还需进一步研究阐明。

小结

蒽环类药物是常用、有效的抗肿瘤药物，但其心脏毒性亦威胁肿瘤患者生命，如何在使用蒽环类药物抗癌治疗的同时控制其心脏毒性是临床医师不可忽视的环节。在使用蒽环类药物前应充分评估心脏毒性风险，根据个体差异调整药物剂量和方案，采用其他剂型或改变给药方式，并及时监测药物的心脏毒性，早期预防、早期发现，尽可能确保患者获得最佳的治疗效果，同时将心脏毒性的发生率降至最低水平。近年来，临床上对于蒽环类药物心脏损伤的研究不断深入开展，但其机制及如何预防和减少心脏毒性方面尚未取得突破性进展，有关方面值得深入研究和探讨。

来源：中国癌症防治杂志.2015;7(3):235-237