作者：复旦大学附属肿瘤医院  胡夕春 吴振华

近年来随着乳腺癌" target="_blank" title="" style="color: rgb(0, 112, 192); text-decoration: underline;">乳腺癌诊疗技术的发展，早期乳腺癌患者的5年生存率明显提高，即使是晚期患者，5年生存率也可以达到20%以上。激素受体阳性(HR+)绝经后乳腺癌的预后更好，临床上已经逐渐接受将激素受体阳性绝经后乳腺癌作为“慢性病”管理的理念。

1、晩期激素受体阳性绝经后乳腺癌:尽量不化疗

对于晚期激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者如果首先能使用内分泌治疗，就避免化疗，强调尽量推迟开始使用化疗的时间。以往认为内脏转移患者内分泌治疗效果不佳，实际情况并非如此。如果内脏病变部位的激素受体是阳性，那么内分泌药物获益的程度和非内脏部位(如骨)的获益程度相当。所以，至化疗时间（timeto chemotherapy)已经成为衡量内分泌治疗方案是否成功的关键。

2、延长内分泌治疗时间的手段

对于HR+晚期乳腺癌，内分泌治疗选择包括第三代芳香化酶抑制剂(AIs)、他莫昔芬(TAM)和氟维司群(FUL)。如何进一步提高疗效，首先要明确晚期激素受体阳性绝经后乳腺癌的分子亚型，然后再尝试提高敏感性和克服耐药性的方法。

2.1分子亚型

腔面A (luminal A)型乳腺癌的免疫组化特征是激素受体阳性，并同时满足孕激素受体(PR)阳性大于20%、HER2阴性，Ki-67低表达(通常认为<14%)；其他激素受体阳性者，划分到腔面B型。复发或转移的腔面A型绝经后乳腺癌对化疗相对不敏感，而从内分泌治疗中获益较多。复发转移的腔面A型乳腺癌，经综合考虑年龄、无病间隔长短、雌激素受体(ER)和(或)PR的表达水平、月经状态、转移部位、病变发展速度、疾病症状等因素后，如非必须化疗，可考虑多线使用内分泌药物。既往内分泌治疗获益时间长的患者，往往提示内分泌治疗敏感，后续内分泌治疗获益的机会也较大。

腔面B(luminal B)型包含两大类，即HER2阴性型和 HER2过表达型。前一个亚型的复发转移患者，如果临床上无立即化疗指征，内分泌治疗可作首先考虑，具体可适当参照腔面A型。而对于复发转移的LuminalB-HER2阳性型，化疗联合曲妥珠单抗治疗，相对于单纯化疗不但提髙有效率和延长PFS，而且能显著延长总生存（OS)。内分泌治疗联合抗HER2治疗在这类患者中仅可改善PFS，无OS获益，故仅推荐用于不宜或不愿意接受化疗的患者。此外，对一些尽管HER2为阳性，但复发间歇期长且无化疗指征的患者也可以选择内分泌单药治疗。

2.2大剂量氟维司群

氟维司群是一种新型的ER拮抗剂，与ER结合后无激动剂效应，抑制ER 二聚体形成和细胞核聚集。能促进降解和下调ER，减少了其他信号转导通路对ER的刺激，延缓了耐药性的产生。

批准剂量250mg的探索:1997—2001年期间，共有三项氟维司群250mg研究，即0020/0021和0025研究。其中在氟维司群250mg全球注册临床研究中(0020/0021研究），研究者对比了每月250mg氟维司群与每日1mg阿那曲嗤的疗效与安全性。结果提示，对于他莫昔芬治疗后进展的晚期乳腺癌患者，氟维司群250m的疗效与阿那曲唑相似。这项研究第一次证实了氟维司群在他莫昔芬耐药后仍然有效。另一项0025研究对比氟维司群250mg与他莫昔芬一线治疗绝经后晚期乳腺癌的研究(0025研究)也证实，氟维司群250mg与他莫昔芬疗效相当。然而，之前有研究提示氟维司群的疗效具有显著的剂量依赖性。

负荷剂量(首剂500mg)的探索:负荷剂量是期望通过首剂剂量加倍，使血药浓度尽快稳态浓度。氟维司群的使用方法是第0天500mg，第14、28天250mg，以后每月250mg臀部肌内注射。在负荷剂量探索过程中共有4项研究比较重要，分别是EFECT、SoFEA、FACT和SWOG0226研究。其中EFECT和SoFEA研究是单药对照研究，后两者是联合治疗研究，将在后面联合治疗部分探讨。在EFECT研究中，研究者比较了氟维司群负荷剂量和依西美坦25mg/d对于经非甾体AI治疗失败的(辅助中或晚期一线后)绝经后激素受体阳性的晚期乳腺癌患者的疗效。研究结果显示，氟维司群负荷剂量组与依西美坦组疗效相当，主要研究终点中位TTP3.7个月vs.3.7个月，无统计学差异，次要研究终点0RR，CBR也无差异。另外一项SoFEA研究，入组病人为阿那曲唑或来曲唑进展后的病人，分为三组对比，分别是氟维司群负荷剂量组，氟维司群负荷剂量联合阿那曲唑组及依西美坦单药组。研究结果显示三组的疗效相当。这两项研究中氟维司群负荷剂量组并未体现出明显的优势，在前期研究中提示氟维司群的疗效具有剂量依赖性,那么剂量是否还是不够？

大剂量(500mg)的探索:氟维司群的使用方法是第0、14、28天500mg,以后每月500mg臀部肌内注射。在一项对比不同剂量氟维司群对乳腺癌组织ER表达影响的研究中,250mg剂量组比125mg及50mg组更能显著下调ER,而且这种量效关系在250mg剂量水平似乎也未进人平台阶段。于是，在之后进行的一项氟维司群新辅助治疗的研究(NEWEST)中,研究者比较了氟维司群500mg和250mg对于乳腺癌组织Ki67、ER、PR表达的影响。该研究第一次提示，氟维司群500mg可能较250mg有更强的下调ER效应。此外，人组病人以晚期复发二线为主的CONFIRM的研究中,研究者比较了氟维司群500mg和250mg对他莫昔芬或芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor, AI)治疗后进展的激素受体阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。研究结果显示,500mg组较250mg组显著提高了无进展生存(progression-freesurvival, PFS),中位PFS分别为6.5个月和5.5个月，差异有统计学意义(P=0.006)。因此,加大氟维司群的剂量能够改善疗效。在OS方面,之前的50%数据成熟度的OS分析中,500mg组的OS>250mg组,但差异无统计学意义。该研究最终的75%数据成熟度的OS分析结果在2012年12月的圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发布,提示加大氟维司群的剂量能够提高OS。有研究者设计了FIRST研究,对比了氟维司群500mg/月和阿那曲唑1mg/天对于一线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者的疗效。该研究的主要研究终点为临床获益率(clinicalbenefit rate，CBR)。虽然两组CBR差异无统计学意义，但是次要研究终点中位至疾病进展时间在氟维司群500mg组较阿那曲哩组延长了10.3个月，两组间差异有显著统计学意义。为了验证FIRST研究的结果,一项名为FALCON的三期临床研究正在进行当中。

2.3内分泌药物联合靶向治疗

内分泌药物之间的联合存在一定争议，在临床实践中还不能应用。而依维莫司、Palbociclib(CDK4/6抑制剂)等药物联合内分泌治疗用于改善内分泌治疗效果或逆转内分泌耐药得到了临床证实，尤其是后者,联合来曲唑的TRI0-18一线治疗II期研究中,达到了26.1个月的无进展生存期(PFS)。

目前有2个mTOR抑制剂在乳腺癌中进行过HI期临床试验,分别为依维莫司(Everolimus)和替西罗莫司(Temsirolimus)。 BOLERO-2是一项针对非甾体芳香酶抑制剂耐药的女性HR+乳腺癌患者,评估依维莫司联合依西美坦对比依西美坦单药疗效的临床研究。其结果显示,与依西美坦单药组相比,依维莫司联合依西美坦使中位无进展生存期由3.2个月增至7.4个月。并且联合治疗还使临床获益率由25.5%上升至50.5%，6个月时临床获益的患者增加了1倍。而替西罗莫司的临床试验(HORRIZON试验)结果是阴性的。结果表明，来曲唑联合替西罗莫司组对比来曲唑单药组在无病进展、总有效率及总生存方面无显著差异并且联合用药组毒性高于单用组。疗效差异的可能解释是:①替西罗莫司，导致下游P70S6K和IGF1R形成复合物减少，负反馈作用消失，引起IGF1R激活,反过来激活akt/PI3K。依维莫司主要作用于T0RC1，对T0RC2没有作用;而后者容易反馈激活AKT。②患者的选择。替西罗莫司试验全部是一线治疗的患者,而依维奠司试验绝大多数是经过多线治疗的患者。

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclindependent kinase, CDK) 是一组丝/苏氨酸蛋白激酶,驱动细胞周期的运行，在整个细胞周期调控过程中发挥着重要作用。而在许多肿瘤中CDK 的活性常过度激活,故通过抑制CDK的活性,阻断细胞周期，以期到达治疗肿瘤的目的。Finn等开启了一项针对ER阳性、HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者的II期临床试验(TRI0-18),用于对比单用来曲唑和Palbociclib(PD 0332991) 联合来曲唑疗效的差异。最后研究结果显示Palbociclib联合来曲唑组的无进展生存期(PFS)为26.1个月。相比之下，单独接受来曲唑治疗组为7.5个月。尽管CDK4/6抑制剂给我们带来了希望,但是所有CDK4/6抑制剂的结果均来自于II期临床试验，有待HI期临床试验的进一步验证。CDK4/6抑制剂的总体安全性好,主要不良事件包括骨髓抑制、恶心、呕吐、便秘和皮疹。这些不良事件和化疗药物相似,因为化疗杀死增殖快的细胞,而增殖快的细胞往往CDK活性较高。CDK抑制剂能够抑制CDK活性较高的细胞，而这些细胞往往是增殖快的细胞。

总结

激素受体阳性绝经后的乳腺癌患者预后较好,临床上已将其作为一种“慢性疾病”进行管理。内分泌治疗在这一类患者中占据着重要的地位，强调尽量推迟开始使用化疗的时间。内分泌治疗的药物主要包括第三代芳香化酶抑制剂、三苯氧胺和氟维司群等。同时临床研究表明大剂量氟维司群的使用可以提高内分泌治疗的疗效,此外,mTOR抑制剂依维莫司和CDK4/6抑制剂Palbociclib与内分泌药物联合使用时可改善内分泌治疗的耐药,有希望使患者从中获益。

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