欧洲的III期PETACC-8试验的中期分析报道于柳叶刀肿瘤学板块，Taieb等人发现，可以手术切除的、KRAS外显子2野生型、III期结直肠癌患者的标准FOLFOX4辅助治疗方案（奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸）中增加西妥昔单抗不会延长患者的无病生存期和总生存期。一些亚组患者的疗效不同提示需要在这些亚组患者中再进行西妥昔单抗和FOLFOX辅助治疗试验。文献阅读：Lancet Oncol 2014 Jun 10.

研究详情

在这一非盲试验中，2005年12月-2009年11月间，来自欧洲340个临床诊疗中心的2559位行R0切除的III期结直肠癌患者被随机分配到FOLFOX4组（每2周一次，治疗12个疗程）或FOLFOX4+西妥昔单抗组（西妥昔单抗第一周第一天用量为400 mg/m²，以后改为每周250 mg/m²）。2008年6月，2096位患者进入随机分组后，我们对草案进行了修正，将入组患者的条件限制为KRAS外显子2野生型的肿瘤。意向治疗的1602位KRAS外显子2野生型肿瘤患者（其中西妥昔单抗/ FOLFOX4组791位，FOLFOX4组811位）的主要评价项目是无病生存期。KRAS外显子2突变的肿瘤患者有738位，其中西妥昔单抗组364位，对照组374位。

西妥昔单抗组和对照组的KRAS外显子2野生型肿瘤患者的年龄（中位数均为60岁）、性别（男性比例分别为59%、58%）、世界卫生组织体力评分（两组中0分的占79%，1分的分别占18%和17%）、pT分期（1-3期的分别占79%和82%）、pN分期(1期分别占61%和63%)、肠梗阻或穿孔（分别占19%和18%）、手术类型（开放手术占68%和69%）、肿瘤位置（左侧分别占63%和64%，右侧分别占36%和35%）、组织病理学分级（1-2级分别占80%和79%）、BRAF突变状态（野生型分别占62%和61%）和EGFR表达状态（阳性率分别为49%和50%）都进行了匹配。

无病生存期结果

随访时间的中位数为3.3年。西妥昔单抗组患者3年无病生存率为75.1%，对照组患者3年无病生存率为78.0%(风险比[HR] = 1.05, P = 0.66)。KRAS外显子2野生型（75.9%）和BRAF野生型（79.1%）肿瘤患者的无病生存期也没有明显差异(HR = 0.99, P = 0.92)，KRAS外显子2野生型（70.7%）和KRAS外显子2突变型（71.0%）肿瘤患者的无病生存期也没有明显差异(HR = 1.06, P = 0.65)。

KRAS外显子2野生型患者的亚组分析显示，单纯化疗的患者(P = 0.023)、肿瘤位于右侧的患者(P =0 .032)以及应用西妥昔单抗/ FOFLFOX4化疗的、肿瘤分期为pT4/N2的患者(P = 0.028)的无病生存期较长。可以检测出EGFR表达(HR = 1.22, P = 0.17)和不能检测出来的患者(HR = 0.89, P = 0.46)的无病生存期相似。

西妥昔单抗组和对照组KRAS外显子2野生型肿瘤患者的3年总生存率没有明显差异(88.3% vs 90.5%, HR = 1.09, P =0 .56)。KRAS外显子2野生型和BRAF野生型肿瘤患者的3年总生存率也没有明显差异(89.7% vs 91.2%, HR = 0.98, P = 0.92)。KRAS外显子2野生型和KRAS外显子2突变型肿瘤患者的3年总生存率也没有明显差异(87.2% vs 88.1%, HR = 1.06, P = 0.76)。

毒性作用

西妥昔单抗组患者的3级(81%)或4级(66%)不良反应非常常见，包括腹泻、食欲减退、痤疮样皮疹、黏膜炎和输液相关不良反应。西妥昔单抗组KRAS外显子2野生型和突变型患者的安全性相似。KRAS外显子2野生型患者，西妥昔单抗组中7位患者出现了可能与治疗有关的5级不良反应（包括突然死亡，支气管肺炎、败血症、肺炎、糖尿病控制情况差、缺血性脑卒中和肺纤维化），对照组3位患者出现了5级不良反应（包括死亡、肺栓塞和呼吸衰竭）。西妥昔单抗组3位KRAS外显子2突变型肿瘤患者出现了可能与治疗有关的死亡，对照组中仅1位。

研究者们总结到，KRAS外显子2野生型、可以切除的III期结肠癌患者中，与单纯FOLFOX4化疗相比，在该方案中增加西妥昔单抗不会延长患者的无病生存期。该试验不能推断参与研究的患者应用西妥昔单抗会获益，但是缓解率的差异提示有理由进一步研究FOLFOX4+西妥昔单抗在某些特殊亚组患者中的作用。

编译自：No Disease-Free Survival Benefit of Adding Cetuximab to FOLFOX4 in KRAS Exon 2 Wild-Type Resected Stage III Colon Cancer By Matthew Stenger. THE ASCO POST, June 26, 2014.

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