EGFR 突变异质性存在与否、产生的可能机制及其临床意义尚存争议。近期已经发表的文章及笔者所在中心的研究亦见仁见智。在北京大学肿瘤医院举办的第四届国际肺癌多学科论坛上，原创研究及专家点评板块报道了我院胸部肿瘤内科的研究并请香港中文大学医学院莫树锦教授进行点评。本文结合目前的研究及此次的报道和点评对肺癌EGFR 突变异质性进行全面的阐述。
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科白桦李振祥王洁
肺癌遗传异质性分子机制
肺癌的遗传异质性根本上讲是同一肿瘤不同亚克隆的分布存在差异。这样根据分布的差异，大体可以分为两类，一类是空间分布的差异，一类是时间分布的差异。
以肺腺癌EGFR 活化突变为例，空间分布可分为不同个体EGFR 突变差异、同一个体原发灶和复发转移灶EGFR 突变差异、同一患者原发灶肺癌组织中不同部位的EGFR 突变差异，并且通过检测EGFR突变的空间遗传异质性可直接预测患者对于TKI 治疗的疗效差异。另一类是时间的遗传异质性，即同一患者在不同的时间点肿瘤组织内的驱动基因会发生变化，如对TKI 敏感的患者，约有20%治疗后会出现c-MET 的扩增，另一现象是在TKI 治疗后会继发出现T790M 的突变。另有研究发现，新辅助化疗前后，淋巴结转移灶中EGFR 表达状态也会发生变化。
从以上的研究可以推测，当TKI 阻断以EGFR 为驱动基因的这部分肺癌细胞后，肺癌细胞会相应的发生变化，或者以往不占优势的驱动基因会成为优势群体，这就是为何一部分对TKI 反应良好的患
者在治疗一段时间后仍不可避免的发生疾病进展。肺癌遗传异质性在不同患者中普遍存在，并且随着时间和空间的变化而不断的改变，这体现了肺癌细胞遗传物质的高度的适应性，即肺癌细胞会随着外界给予的影响而发生相应改变从而适应环境，进而继续繁殖生存。
解读EGFR 突变异质性与TKI 疗效相关性研究
日本研究者Taniguchi
日本研究者Taniguchi 等率先对同一肿瘤组织内的分子异质性进行了深入研究，分析了21 例非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后组织标本内EGFR 突变的异质性及其临床意义。其利用显微切割技术对每一例肿瘤标本选取了50~60 个瘤灶进行EGFR 突变分析，根据检测结果分为瘤灶全部突变组(15例) 和部分突变组（6 例），其中17 例（81%）靶向治疗有效。6 例由部分突变和部分野生型细胞组成的患者其PFS 和OS 均明显差于全部突变者（P=0.009，P=0.003）， 表明肿瘤组织内EGFR 突变的异质性是影响靶向治疗疗效的重要因素。
日本研究者Yatabe
日本研究者Yatabe 等发表在2011 年8 月《Journal of ClinicalOncology》杂志上的研究则提出不同的观点。研究对50 对肺腺癌患者原发灶行EGFR 突变检测。结果发现所有检测标本均呈现一致
的EGFR 突变状态。故认为肺腺癌组织中EGFR 突变“异质性”可能是假异质性，可能与“突变等位基因特异性不平衡（MASI）”有关，而EGFR 基因扩增是导致MASI 现象的主要原因。当标本携带EGFR 突变而缺乏扩增时，如果突变细胞含量较少而野生型细胞含量较多或低于方法检测限度，检测结果显示为阴性。如果EGFR突变阳性且伴随扩增，即使混有野生型细胞，结果也可为阳性。
广东省人民医院研究
广东省人民医院吴一龙教授、周清教授等对100 例EGFR-TKI 治疗的肺癌患者，采用测序法和ARMS 法同时检测EGFR 突变状态，根据两种方法检测结果将其分成高突变组和低突变组。两种方法均为
阳性者为低突变组，测序法阳性、ARMS 法阴性则为高突变组，两种方法皆阴性为阴性组。高突变组ORR、PFS 和OS 均优于低突变组（ORR：62.7%vs. 44.4%；PFS：11.3 个月 vs. 6.9个月；OS：15.9 个月 vs. 10.9 个月）。该研究与Taniguchi 研究结论基本相同，即肺癌组织中确实存在EGFR 突变异质性，且异质性程度与TKI疗效正相关。
北京大学肿瘤医院研究
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科的研究分析了85 例晚期NSCLC 姑息术后组织标本，其中EGFR 野生型40 例， 突变型45 例。采用变性高效液相色谱法（DHPLC）检测瘤灶的EGFR 突变状态，根据检测结果分为纯突变组（无异质性组）、中等含量突变组（中度异质性，突变含量≥ 50%）和低等含量突变组（高度异质性，突变含量＜ 50%），野生型组中发现4 例含有低频突变，异质性占27.1%。23 例接受EGFR-TKIs 治疗患者中，PR 组突变含量71.1%，SD 组为43.3%而PD 组仅为5.0%，可见TKIs 疗效不仅与EGFR突变的性质有关，突变含量可能更具临床意义。
检测方法关乎EGFR 突变异质性结果
肺癌多学科国际论坛上，莫树锦教授针对以上研究做了精彩点评，他认为EGFR 突变异质性存在与否与检测方法有很大的关系，目前EGFR 突变检测最敏感的方法仍属ARMS 法，DHPLC与其相比仍可能出现检测的假阴性。基于此，笔者对19 例具有异质性（突变细胞和野生细胞比例不一）和40 例野生型标本用ARMS重新进行检测，结果19 例标本中又检出5 例为100% 突变（此5 例标本DHPLC 检测突变含量均＞80%），40 例野生型标本中共有10例含低频突变（1%~5%）。应用FISH 技术对所有标本EGFR 拷贝数进行了检测，共计31 例标本呈FISH 阳性，31 例仅含突变细胞组中22 例FISH 阳性（71.0%）， 而有EGFR 突变异质性者FISH 阳性率仅16.7%，与野生型组相近。可见，基因拷贝数增加（即MASI 现象）不是导致肿瘤内EGFR 突变异质性的主要原因。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
