综观全局 | 围术期NSCLC的适应性治疗:以动态MRD调整为指导的策略
2026-04-07







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前言


肺癌仍是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比约85%。传统TNM分期系统难以反映肿瘤异质性和动态分子演变,常规血清标志物灵敏度有限,这在一定程度上限制了患者的治疗获益。本篇综述系统总结了微小残留病(MRD)检测的技术发展,并强调了其在指导围术期NSCLC适应性治疗中的临床意义。


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MRD检测的发展与优势

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MRD是指肿瘤患者经根治性治疗后,循环或组织微环境中残留的微量肿瘤细胞。这类细胞的含量通常低于10-3~10-4,因此常规影像学检查及血清学标志物检测难以有效识别,是导致肿瘤远期复发的核心驱动因素。


基于循环肿瘤DNA(ctDNA)的MRD监测技术,相较于传统影像学手段,可提前4-6个月预测肿瘤复发风险,为临床早期干预争取关键时间窗口。鉴于该检测手段具备优异的预测效能及高特异性、高敏感性,《美国国立综合癌症网络(NCCN)指南》已将MRD检测正式纳入结直肠癌的全程管理体系,用于疗效评估与复发风险分层。这一诊疗策略的落地,也为NSCLC疗效评估新模式的构建提供了重要参考依据。


MRD检测的发展线

上世纪九十年代,MRD检测首次应用于血液系统恶性肿瘤,用于评估患者的分子缓解状态,为后续MRD技术在实体瘤领域的转化应用奠定了重要理论与技术基础。


随着ctDNA生物学特性的逐步阐明,ctDNA-MRD检测技术正式进入实体瘤研究视野。


二代测序技术(NGS)的应用彻底革新了ctDNA-MRD检测技术。通过整合超深度测序(>100,000×覆盖度)、个体化肿瘤特异性突变面板设计及分子条形码纠错技术等核心策略,该检测技术的灵敏度可提升至0.01%,特异性超99%。同时,借助ctDNA浓度的动态波动,该技术能够实时反映机体肿瘤负荷的变化趋势。



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三大核心适应性治疗策略

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MRD检测的核心价值在于指导“监测-干预-再监测”的闭环适应性治疗,其应用主要涵盖治疗升级、治疗降级及精准停药三大策略,为肿瘤个体化治疗方案的强化或降阶调整提供了坚实的基础。


治疗升级:精准干预高复发风险人群


治疗升级是以MRD状态为核心依据,针对高复发风险NSCLC患者实施的强化治疗策略,旨在通过精准干预降低复发率,进而改善患者的长期生存结局。


  • 适用人群


1、术后MRD阳性患者:复发风险较MRD阴性者高4-6倍,MRD检测对患者预后的预测准确性(AUC=0.82)显著优于传统TNM分期(AUC=0.65)。

2、新辅助治疗后ctDNA持续阳性者:如免疫联合化疗后未实现ctDNA清除的患者。

3、放化疗后ctDNA阳性者:需进一步强化治疗以巩固疗效,降低复发风险。

4、高危病理与分子特征人群:包括肺鳞癌、TP53突变患者,或MRD持续高丰度表达者。


治疗降级:避免低风险患者过度治疗


对于接受根治性治疗后MRD检测呈阴性的NSCLC患者,传统辅助化疗方案的生存获益十分有限,甚至可能因破坏免疫微环境增加复发风险。治疗降级是依托MRD阴性状态,针对NSCLC低复发风险患者实施的个体化减症策略,其核心目标在于规避过度治疗,在保障患者生存获益不受影响的前提下,进一步提升其生存质量。


在临床实践中,接受根治性手术或根治性放化疗后,MRD持续呈阴性的早期、局部晚期NSCLC患者,可不考虑辅助化疗改善预后。此外,对于新辅助治疗后达到病理完全缓解(pCR)、MRD阴性,但伴PD-L1高表达的患者,是否需行1年辅助免疫治疗目前尚存争议,需结合患者的临床危险因素进行综合判断。


药物假期:平衡疗效与生活质量


药物假期是依托动态MRD监测,针对深度缓解的NSCLC患者实施的间歇性治疗策略。其核心目标是在保障肿瘤治疗疗效的前提下,通过阶段性停药的方式,平衡患者的生存获益与生活质量,打破持续治疗至疾病进展的传统模式。


一项前瞻性临床研究数据显示,对于接受靶向治疗和局部治疗后达到影像学完全缓解(CR),且连续三次MRD检测均为阴性的EGFR/ALK阳性NSCLC患者,采用药物假期策略可实现9.1个月的中位无治疗间隔,患者的中位无进展生存期(mPFS)延长至18.4个月,同时3级以上不良事件的发生率降低了62%。不过,免疫治疗领域的药物假期策略目前仍处于探索性假设阶段,因缺乏前瞻性随机对照试验的支持,暂未被纳入标准临床治疗推荐方案。



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TNMB四维分期系统

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传统TNM分期仅聚焦肿瘤解剖学特征,未能纳入肿瘤生物学行为这一核心预后影响因素,导致其在患者预后分层中的准确性存在局限。TNMB四维分期系统通过整合动态分子监测参数,显著提升了肿瘤预后分层的精准度。该系统在传统TNM分期基础上新增“B”维度,特指肿瘤生物学特征(含分子病理指标)或血液标志物状态(如ctDNA/MRD状态),构建起解剖学与生物学相结合的综合分期体系。


  • 基于生物学的TNMB模型:依托组织来源的分子标志物(如11-14基因表达特征)进行患者风险分层,将其划分为低危、中危及高危三组。该分类模式可实现分期迁移,即低危患者对应降期管理、高危患者对应升期管理,使分期更贴合患者个体肿瘤生物学特性。

  • 基于血液的TNMB系统:将传统TNM解剖学分期与血液ctDNA/MRD动态监测结果结合,将MRD阴性患者定义为B0亚型,MRD阳性患者指定为B1亚型。


与传统的TNM分期相比,TNMB模型的预后评估效能显著提升,其R²、C指数和净重新分类改善(NRI)等指标均持续优于单独使用TNM分期。


临床上,TNMB分期系统为指导个性化治疗策略提供了宝贵的框架。


  • 手术决策:对于TNMB分期为T1-2N0M0B0的早期NSCLC患者,单纯手术切除可能就足够。对于局部晚期患者,如T3N1M0B1期患者,新辅助治疗联合手术可能会带来更好的结局。

  • 辅助治疗选择:术后经分子或血液生物标志物确定为B1、B2亚型的高危患者,无论其传统的TNM分期如何,都应接受辅助化疗、放疗或靶向治疗,而低危患者则可以放弃不必要的辅助治疗。

  • 晚期管理:对于TNM分期较晚且肿瘤负荷较高的患者,如T4N2M0B1期患者,需要采用多模式、综合性的治疗策略,其方案应同时兼顾解剖学和生物学因素。



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总结与展望

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尽管MRD指导的自适应治疗前景广阔,但目前仍面临诸多技术与临床层面的挑战,包括缺乏统一的检测与结果解读标准、对脑转移患者的检测灵敏度不足、部分患者存在假阴性风险等核心问题。未来研究需聚焦技术革新,优化第三代液体活检、脑脊液ctDNA检测等技术手段,进一步提升检测的灵敏度与特异性;同时通过多组学整合策略,融合基因组、表观组及免疫微环境数据,构建多维预测模型,并开展大规模多中心前瞻性临床试验,充分验证其临床应用价值。


MRD检测正推动NSCLC治疗迈入全周期分子调控的新时代,从术前风险分层、术中方案优化到术后动态监测,实现全诊疗流程的个体化精准干预。未来随着相关技术的持续成熟与规范化应用,有望将肺癌转化为可长期控制的慢性疾病,在保障患者生存获益的同时,最大限度提升其生活质量。


参考文献:Xie LJ, Fu LL, et al. Adaptive therapy for perioperative non-small cell lung cancer: strategies guided by dynamic minimal residual disease adjustment. Transl Oncol. 2026 Feb;64:102660.


撰写:Kenken

审校:Faline

排版:Kenken

执行:Faline






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