DLL3在SCLC在内的神经内分泌肿瘤（NECs）中呈高频表达。Obrixtamig为一种IgG样DLL3/CD3 T细胞衔接分子，在SCLC临床前模型中可上调PD-1与PD-L1表达。联合应用免疫检查点抑制剂Ezabenlimab有望缓解该适应性免疫检查点上调，并进一步增强抗肿瘤效应。目前一项I期临床试验（NCT05879978）正在评估Obrixtamig联合Ezabenlimab用于晚期/复发性DLL3阳性NECs（含SCLC）患者的临床疗效。

本试验纳入至少接受1线含铂化疗失败或不适合标准治疗（SoC）的患者。Obrixtamig每周给药1次，每3周为一个周期，第1周期内逐步剂量递增，共给药3次，后续采用30-1080 μg/kg目标剂量。Ezabenlimab 240mg每3周给药1次。剂量递增过程采用带过量控制的贝叶斯模型指导。主要终点为最大耐受剂量（MTD）评估期（第1周期+1周目标剂量治疗）内的剂量限制性毒性（DLTs），其他终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。

截至2025年11月20日，共45例患者接受了至少1个周期的治疗，中位治疗周期数为5个（范围：1-31），患者中位年龄57岁（范围：33-78岁），东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）0分与1分者分别占33%和67%。既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗的患者比例为49%。剂量递增阶段共出现3例DLTs，目标剂量阶段未观察到DLTs，尚未达到MTD。

51%的患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），13%的患者因TRAEs终止治疗。3例（7%）患者出现与Obrixtamig相关的≥3级神经系统不良事件，其中包括2例免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和1例脑病。未观察到≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）。

40例患者接受了≥90 μg/kg的临床有效剂量Obrixtamig治疗，该人群ORR为30%，DCR为58%，中位PFS（mPFS）为4.4个月，中位缓解持续时间（mDoR）为8.8个月。最高剂量组（1080 μg/kg，n=12）ORR为58%，DCR为83%，mPFS为10个月，mDoR为8.8个月。在接受≥90 μg/kg剂量治疗的18例SCLC患者中，ORR为33%，DCR为67%，mPFS为5.7个月，mDoR尚未达到。

Obrixtamig联合Ezabenlimab在经治的DLL3阳性NECs患者中展现出可控的安全性与耐受性，在高剂量Obrixtamig治疗组及SCLC患者中均观察到令人鼓舞的抗肿瘤疗效。

DLL3在SCLC中呈高表达状态，提示其可作为潜在的治疗靶点。SNC115为一种经CD70武装化、靶向DLL3的CAR-T细胞。

本项单臂、单中心、开放标签I期研究旨在评估SNC115在至少接受过一线标准治疗失败的复发/难治性SCLC及大细胞神经内分泌癌（LCNEC）患者中的初步安全性与药代动力学特征。剂量递增阶段采用加速滴定联合标准3+3设计，计划给药剂量水平为：DL1 1.0×10⁵、DL2 3.0×10⁵、DL3 1.0×10⁶、DL4 3.0×10⁶、DL5 6.0×10⁶个CAR⁺ T细胞/公斤体重。受试者将接受白细胞分离术、淋巴耗竭（LD）化疗（氟达拉滨联合环磷酰胺，为期3天）。主要研究目的为评估安全性与耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）或推荐剂量。

截至2025年12月1日，共入组7例SCLC患者，分别接受DL1（n=1）、DL2（n=3）、DL3（n=2）、DL4（n=1）剂量水平的SNC115治疗。患者中位年龄为53岁（范围：40-69岁），既往接受系统治疗的中位线数为3线（范围：2-6线），其中5例患者接受了桥接治疗。

DL1组与DL4组各有1例患者发生细胞因子释放综合征（CRS），均为1级，经托珠单抗治疗后快速缓解。≥3级血液学治疗相关不良事件（TEAE）包括淋巴细胞计数降低（7/7）、白细胞计数降低（2/7）及贫血（1/7），均与淋巴耗竭化疗相关。仅DL4组1例患者发生与SNC115相关的≥3级非血液学TEAE，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（3级）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）升高（3级）及腹泻（3级），经对症治疗后快速缓解。研究期间未观察到DLT、严重不良事件（SAE）及ICANS。依据RECIST 1.1标准评估，所有剂量组的ORR为28.6%，DCR为71.4%。经qPCR检测，CAR-T细胞在输注后第7天达到扩增峰值，Cmax范围为69-4056 copies/ug DNA。

SNC115展现出良好的安全性与耐受性，未观察到DLT及ICANS，且CRS表现为轻度、可逆性，值得在后续更高剂量水平中进一步探索。同时，本研究也观察到初步的抗肿瘤疗效信号。