本研究是一项回顾性、观察性真实世界队列研究，首次利用美国全国性电子健康记录衍生的去标识化数据库——Flatiron Health转移性乳腺癌数据库，来评估HER2低表达mBC患者的人口统计学特征、治疗模式及结局。研究纳入了数据库中2011年1月1日至2023年4月30日期间，确诊为HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的成年mBC患者。所有患者在转移阶段接受过一线化疗后，启动了下一线（基线治疗线）治疗，且至少有90天的随访记录。

研究按激素受体（HR）状态进行分层分析，描述基线治疗线启动时的人口统计学和临床特征、后续治疗模式与结局，并对HR阳性患者按既往是否接受过内分泌治疗进行事后敏感性分析。

• 治疗线（LOT，line of therapy）：采用Flatiron Health肿瘤学家制定的算法进行定义，不考虑手术和放疗。

• 结局指标：以真实世界至治疗中断/死亡时间（rwTTD/D）、真实世界至下次治疗/死亡时间（rwTTNT/D）以及真实世界总生存期（rwOS）为主要结局指标。

研究最终纳入3765例HER2低表达mBC患者，具体特征如表1所示。其中，78.8%的患者为HR阳性，21.0%为HR阴性；31.3%为初诊IV期（首次诊断即存在远处转移）乳腺癌¹。基线LOT前，患者接受治疗线数的中位数为1，52.4%的患者将基线LOT作为二线治疗；整体中位随访时间为54.5个月¹。

按HR状态分层分析¹，HR阳性与阴性队列患者特征基本相似（表1），但也存在差异：HR阳性队列中初诊IV期的比例更高（32.7% vs 26.0%）；基线LOT前接受≥2线治疗的比例更高（56.1% vs 16.2%）；转移阶段接受过内分泌治疗的比例显著更高（61.7% vs 14.1%）；从mBC确诊到基线LOT的中位时间更长（13.3个月 vs 6.5个月）；随访时间也更长（57.0个月vs 42.6个月）。

表1 患者基线特征¹

对HR阳性患者的事后敏感性分析显示¹，与未接受过内分泌治疗的患者相比，接受过的患者初诊IV期比例更低（28.1% vs 40.1%），在2011–2014年间开始基线LOT比例更低（15.8% vs 27.2%），从mBC确诊到基线LOT的中位时间更长（22.7个月vs 5.54个月），既往治疗线数也更多。

无论是在基线LOT还是其后续的治疗中，单药化疗都是HER2低表达mBC患者最主要的选择¹。HR阳性队列中，有45.4%的患者接受单药化疗作为基线LOT（图1），HR阴性队列中这一比例高达66.9%（图2）。

图1 HR阳性、HER2低表达mBC患者基线LOT前后的治疗模式¹

图2 HR阴性、HER2低表达mBC患者基线LOT前后的治疗模式¹

• 整体队列结局：中位随访54.5个月后，75.5%（2843/3765）的HER2低表达mBC患者发生死亡。全队列中位rwOS为15.8个月（95% CI：15.2-16.5），中位rwTTD/D 为4.1个月（95% CI：3.9-4.2），中位rwTTNT/D为5.1个月（95% CI：4.8-5.3）。

• HR状态分层结局：HR阳性的HER2低表达mBC患者各项结局指标均优于HR阴性患者（图3）。

图3 HR阳性（a）、HR阴性（b）队列的真实世界结局¹

本研究基于美国真实世界大样本队列，系统揭示了T-DXd适用人群——既往接受过一线化疗的HER2低表达mBC患者的治疗模式与临床结局，填补了相关数据空白，反映了这类人群所面临的临床治疗现状。

研究发现，真实世界中，化疗仍在HER2低表达mBC治疗中占据核心地位¹。在HR阳性患者中，只有约三分之二的患者在基线LOT前接受过内分泌治疗，后续仍以化疗为主¹。这偏离了当前临床指南的推荐，即除非存在内脏危象，HR阳性mBC应优先并连续使用多线内分泌治疗（尤其是联合CDK4/6抑制剂）。这种差距可能源于研究入组时间跨度大（研究前期CDK4/6抑制剂还未获批）、患者群体中可能包含更多高肿瘤负荷（初诊Ⅳ期比例较高）或内分泌耐药患者，以及医生偏好等因素¹。

本研究观察到的生存结局（总体中位rwOS 15.8个月）与DESTINY-Breast04研究中化疗组的结果（总体中位OS 16.8个月）数据上存在相似，但低于同试验中T-DXd治疗组的结果（HR阳性患者中位OS 23.9个月；HR阴性患者18.2个月）¹，提示真实世界中化疗经治HER2低表达mBC患者面临较差预后，尤其是HR阴性患者（rwOS 11.1个月），以化疗为主的后续治疗效果有限，亟需更有效的治疗方案¹。T-DXd等新型靶向药物的获批有望改变这类患者的治疗格局，成为临床中重要的治疗选择。

本研究的优势在于大规模的患者队列和较长的随访期¹，使得结果具有较好的代表性。其局限性则包括真实世界回顾性研究固有的问题（如缺乏随机化和潜在的偏倚）、治疗线序算法未纳入疾病进展以及治疗中断的具体原因、数据库中患者记录可能不够完整、长达十余年的研究期内治疗标准发生了显著变化（如CDK4/6抑制剂的获批）等¹，导致患者特征和治疗模式存在异质性。