前言

在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，新辅助免疫联合化疗已被证明能够提升病理完全缓解率（pCR），但化疗相关毒副作用限制了其进一步推广。如何在保证疗效的同时减少毒副作用，成为临床探索的热点之一。在2025年世界肺癌大会（WCLC）上，江苏省苏北人民医院汪步海教授带来了两项研究，尝试以创新联合策略实现“疗效最大化、毒副作用最小化”。第一项研究通过“低剂量放疗+PD-1抑制剂替雷利珠单抗”的新辅助治疗组合，旨在为可切除IB–IIIA期NSCLC患者提供无化疗的全新方案，早期结果展现出十分积极的趋势。第二项研究则聚焦ALK阳性NSCLC患者，探索ALK抑制剂恩沙替尼与放疗的潜在协同作用。研究结果提示了恩沙替尼与放疗的协同增效作用。这两项研究不仅提出了放疗联合的新思路，也为NSCLC的精准化和个体化治疗提供了新的突破方向。值此会议之际，医脉通特邀汪步海教授就该两项研究的相关机制及临床价值进行了深入解读。

医脉通： 您的研究旨在解决当前肺癌研究或临床实践中的哪个关键问题或未满足的需求？

汪步海教授：

在本届WCLC大会上，我们团队一共分享了两项研究。

第一项研究是一项单臂、Ⅱ期临床试验，旨在探索低剂量放疗联合免疫治疗在可切除IB–IIIA期NSCLC患者中的应用。研究的出发点是寻找一种能够减少或替代化疗的新辅助治疗方案。目前已有Ⅲ期临床试验证实，新辅助免疫联合化疗可提高pCR至20%–25%，在RATIONALE-315研究中，新辅助替雷利珠单抗联合化疗的pCR达41%。然而，化疗在提高疗效的同时伴随一定的毒副作用。另一方面，前期的一些Ⅱ期临床试验数据提示，放疗联合免疫治疗有望进一步提高pCR（甚至突破50%），这一结果让我们看到了放疗联合免疫治疗的潜力，因此明确了我们的探索方向：二者如何实现更优协同作用、又能减少毒副作用。在放疗方案的选择上，与高剂量立体定向放疗（SBRT）相比，低剂量放疗方案毒副作用更小，对手术的影响更低，更具临床推广价值。基于此，我们尝试以“低剂量放疗联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗”作为可切除IB–IIIA期NSCLC患者的新辅助治疗方案，希望在保证安全性的同时提高疗效。

在这项研究中，患者接受3-4个周期的替雷利珠单抗治疗，同时接受低剂量放疗（40 Gy/20次，第1-20天），后续再接受手术切除。

目前研究正在顺利推进，早期结果显示：患者未出现2级以上不良反应，手术开展未受明显影响，同时，我们观察到较高的pCR，即使在PD-L1阴性和鳞癌患者中也取得了令人鼓舞的结果。虽然最终统计结果尚未公布，但现有的积极趋势提示该方案有望为NSCLC新辅助治疗带来新的临床价值。

第二项研究聚焦ALK抑制剂恩沙替尼与放疗的潜在协同作用。LAURA研究表明，EGFR阳性患者在根治性同步放化疗后接受EGFR-TKI巩固治疗，可以取得较好疗效。但对于ALK阳性人群，如何在放化疗后选择合适的ALK抑制剂以实现协同作用、提高疗效，这一部分的数据仍为空白。在ALK阳性NSCLC治疗领域，恩沙替尼已被证实能显著改善患者预后。然而恩沙替尼联合放疗的疗效尚不明确。

为此，我们对既往临床试验中接受恩沙替尼治疗的患者数据进行了回顾性分析，共纳入了97例基线有脑转移、ALK阳性且对克唑替尼耐药的NSCLC患者，其中37例曾接受脑部放疗。结果显示：

•  在既往接受过脑部放疗的ALK阳性NSCLC患者中，恩沙替尼治疗可带来较未接受放疗的患者更高的颅内缓解率（ORR 88% vs 66%）、更佳的疾病控制率（DCR 100% vs 97%）；

•  中位无进展生存期（PFS）方面，两组未达到显著的统计学差异，但趋势上显示接受过放疗的患者PFS更长（13.9个月 vs 7.7个月）。

•  总生存期（OS）方面，两组未见显著差异。

•  两组在神经系统治疗相关不良事件（TEAEs）上的发生率接近（29.7% vs 28.3%），提示放疗并未增加额外的神经系统不良事件风险。

上述结果提示恩沙替尼联合放疗在提升抗肿瘤疗效的同时具备良好安全性。

此外，我们开展的体外实验进一步验证了该结论：与恩沙替尼单药治疗或单纯放疗相比，恩沙替尼联合不同剂量放疗时，对肿瘤细胞增殖的抑制作用显著增强。临床研究和体外实验数据相互印证，提示恩沙替尼与放疗存在协同增效作用，这为ALK阳性NSCLC的个体化综合治疗提供了新的思路。

医脉通： 基于这两项研究的成果，您和您的团队下一步的研究计划是什么？您认为这个领域未来几年最迫切的研究方向有哪些？

汪步海教授：

在免疫新辅助治疗方面，我们团队的目标是通过低毒高效的联合方式，尽可能提高pCR，并最终帮助患者实现更长的OS。我们注意到，传统的化疗虽然能杀灭肿瘤细胞并释放抗原，但同时也会损伤T淋巴细胞和B淋巴细胞，从而在一定程度上削弱免疫治疗的效果。

低剂量放疗为我们提供了新的思路。与常规治疗剂量相比，我们采用的40 Gy低剂量方案不仅毒副作用更小，也更利于手术开展。从作用机制上看，低剂量放疗可以选择性地调控肿瘤微环境，清除那些促进肿瘤生长的肿瘤浸润性T淋巴细胞。当这种作用与PD-1抑制剂相结合，通过PD-1抑制剂吸引更多正常的、具有抗肿瘤作用的T淋巴细胞进入肿瘤内部，二者有望产生协同增效的效果。这一机制上的创新，使我们在提升疗效的同时有效控制毒副作用，为真正实现“无化疗”的免疫新辅助治疗提供了可能。我们也期待最终的研究结果能够验证这一点。

在另一项研究中，我们将重点放在ALK阳性NSCLC患者的“放疗+靶向治疗”协同作用上。目前，放疗在肿瘤治疗中的应用非常广泛，尤其是局部晚期病例。但对于ALK阳性人群，放疗与靶向治疗如何合理结合仍是研究的空白领域。我们的研究结果提示，恩沙替尼与放疗可能存在协同作用，这一发现为ALK阳性NSCLC精准化和个体化治疗提供了新的方向。

未来，我们希望继续沿着“精准化、个体化”的道路深入探索，从而帮助临床医生为患者制定更加合理的治疗方案。我们相信，这些探索将为优化肺癌综合治疗模式提供新的突破口。

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