前言

肺腺癌（LUAD）作为肺癌的主要亚型之一，在晚期常伴随严重的神经系统并发症，其中软脑膜转移（LM）尤为棘手，预后极差，临床处理难度大。目前，鞘内化疗作为控制LM局部进展的重要手段，传统药物如甲氨蝶呤和阿糖胞苷疗效有限。培美曲塞作为一种新型鞘内注射药物，因其对腺癌的系统性疗效受到关注，但其在LM治疗中的实际疗效及相关的生物标志物尚未明确。在2025年世界肺癌大会（WCLC）上，华中科技大学协和医院董晓荣教授在口头报告了鞘内注射培美曲塞用于肺腺癌脑膜转运的疗效与液体蛋白质组学分析研究结果。值此会议之际，医脉通特邀董晓荣教授对该研究结果进行了深入解读。

研究背景

软脑膜转移（LM）是晚期肺腺癌（LUAD）的一种严重神经系统并发症。目前，鞘内注射培美曲塞（IP）的治疗潜力及相关生物标志物尚未得到充分探索。因此，本研究通过脑脊液（CSF）和血浆样本的蛋白质组学分析，评估IP的疗效并确定潜在的生物标志物。

研究方法

本研究纳入伴有LM的LUAD患者。通过1:1倾向评分匹配（PSM），将患者分为IP治疗组和非IP治疗组。IP组进一步分为部分缓解（PR）的应答者（R）、疾病稳定（SD）与疾病进展（PD）的无应答者（NR）。利用Olink免疫肿瘤学面板对基线血浆和CSF样本进行蛋白质组学分析，并在两个队列间进行差异表达蛋白（DEP）分析。

研究结果

研究共纳入163例LM患者，每个匹配队列中建立82对平衡配对。多变量Cox回归分析表明，IP治疗显著降低了死亡风险（HR=0.427，p=0.022），而ECOG评分为3-4的患者死亡风险更高（HR=2.737，p=0.005）。IP治疗的生存获益在ECOG 3-4分亚组中尤为显著，中位总生存期（OS）分别为11.2个月和2.5个月（IP组 vs 非IP组，对数秩检验p=0.0029）。

对18例患者[8例应答者（PR） vs 10例无应答者（SD=8，PD=2）]的Olink蛋白质组学分析显示，较低的血浆MCP-2水平和较高的CSF ARG1水平能够显著区分应答者和无应答者（AUC分别为0.873和0.875）。

研究结论

IP治疗是改善伴有LM的LUAD患者生存的独立因素，尤其在ECOG 3-4分患者中作为挽救治疗时效果显著。通过蛋白质组学分析确定的CSF和血浆生物标志物可用于预测IP治疗的反应。

专家解读

医脉通：鞘内注射培美曲塞用于肺腺癌脑膜转移是一种新兴的治疗策略，在您和团队报告的研究中，该治疗方案总体缓解率和神经系统症状改善情况如何？与传统鞘内化疗相比有何突出特点？

董晓荣教授：随着第三代靶向药物逐步应用于一线治疗，患者的治疗效果显著提升，生存期明显延长，同时脑膜转移也逐步成为疾病进展与复发的主要部位之一。然而，脑膜转移的诊断仍存在一定难度：部分患者可能出现不明原因的头痛、恶心、呕吐、视力下降、听力减退、颈项强直等症状；部分患者无明显典型症状，仅表现为轻微头痛伴癌胚抗原（CEA）水平显著升高。对此，临床通常采用头颅增强磁共振成像（MRI）检查以排查脑膜转移。然而，部分病例的MRI影像学表现不典型，难以明确诊断。在这种情况下，需通过腰椎穿刺检测脑脊液，若发现异型细胞、肿瘤细胞或直接检出腺癌细胞，即可确诊脑膜转移。随着检测技术的不断进步，脑膜转移的检出率正在逐渐提高。

相比于脑实质转移，脑膜转移的临床预后更为严峻，患者症状更加明显，生存质量及生存期均显著降低，因此其治疗方案一直是临床研究的重点。目前该领域的研究方向多样，其中一项关键策略是对脑脊液进行二代测序，以分析耐药机制，从而指导联合治疗方案的选择——明确机制是实现有效治疗的基础。当无法明确特异耐药机制时，治疗重点转向缓解症状、改善患者生活质量以及延长生存期，鞘内注射治疗便是其中的一种探索方向。传统鞘内化疗药物以阿糖胞苷、甲氨蝶呤（MTX）应用较多，而培美曲塞因对腺癌具有明确疗效，在脑膜转移治疗中展现出潜在价值，前期研究亦已证实其可行性，成为近年来新兴的鞘内化疗药物。

基于以上背景，我们团队开展了一项研究，评估不同剂量（20-40 mg）培美曲塞鞘内注射治疗脑膜转移的疗效。结果显示，该治疗方案可显著缓解头痛、恶心、呕吐等神经系统症状，改善患者生活质量。目前尚无标准的临床指南与共识明确其最佳剂量及给药周期，因此团队后续将进一步开展研究，探索起始治疗与维持治疗阶段的剂量差异、治疗周期，以及联合脑脊液循环肿瘤DNA（ctDNA）检测、脑脊液细胞学检查、MRI等多指标监测脑膜转移控制情况的可行性。

需强调的是，鞘内注射培美曲塞本质上是一种局部治疗手段，需与全身治疗协同进行。在全身治疗方面，需根据患者具体情况调整方案：如基于靶向药物加量治疗，或针对明确的耐药机制进行联合治疗等（如出现c-Met通路异常时可联合c-Met抑制剂）；对于完全耐药的患者，可考虑采用HARMONi-A、ORIENT-31等治疗模式。

总体而言，鞘内注射培美曲塞在缓解肺腺癌脑膜转移患者症状方面具有明确优势，是一种颇具潜力的局部治疗方式。目前，已有探索性研究尝试结合其他化疗药物、免疫治疗以进一步提升疗效，期待相关研究数据的逐步公布能为临床提供更多选择。

医脉通：基于该研究的液体蛋白质组学分析，您和团队在肺腺癌脑膜转移患者中发现了哪些与鞘内注射培美曲塞疗效相关的潜在生物标志物？这些生物标志物如何助力临床预测治疗效果及制定个体化治疗方案？

董晓荣教授：我们团队开展了一系列探索性研究，旨在寻找可预测培美曲塞鞘内注射疗效的生物标志物。通过采用Olink蛋白质组学技术，对比分析患者的脑脊液与血清样本。初步结果显示，基线时血清中DMC P2水平或脑脊液中AI Gone水平较高，可能与培美曲塞鞘内治疗的疗效相关。

在以往的研究中，化疗药物疗效预测相关的生物标志物较为匮乏，而本研究首次在脑脊液中发现了潜在指标。如果这些结果能在更大规模的样本中得到验证，或可基于这些指标在治疗前对患者进行分层，进而指导临床医生判断患者是否适合该治疗方案，以及是否需要后续持续治疗。

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