2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已圆满落幕，数千项肿瘤领域研究成果重磅公布，为肿瘤诊疗与防治带来更多选择与希冀。在本次大会上，非小细胞肺癌（NSCLC）领域多项研究结果重磅公布，备受关注和讨论。值此之际，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心张力教授分享NSCLC领域研究进展，谈临床意义。

医脉通：由您牵头开展的AK112-301/HARMONi-A研究成果在本次ASCO大会上公布，请您为我们介绍一下这项研究的背景？

张力教授：EGFR突变阳性NSCLC目前的标准治疗是采用EGFR-TKI，特别是三代EGFR-TKI。仍面临的问题是，虽然患者早期治疗的疗效较好，但治疗一定时间及程度后，仍会产生耐药，如何克服耐药是目前临床上亟待解决的难题。因此，很多临床研究正在探索联合治疗来克服或延缓耐药，已经有多项大型的临床研究显示了联合治疗的优势，但是如何选择哪些患者进行联合治疗还是一个未被解决的临床问题。因此，目前对于EGFR-TKI耐药的患者，所有指南推荐的治疗方法还是以含铂类两药化疗为主的治疗手段，在我国还有一个选择是信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂四药联合方案。

医脉通：能否请您为我们介绍一下，AK112-301/HARMONi-A研究的主要结果如何？

张力教授：经过3年的临床研究，我们团队牵头，带领我国55个研究中心开创性地在全球首次发现全新的双抗免疫治疗联合化疗治疗EGFR-TKI耐药后NSCLC的新方案。今天（2024年6月17日），我们团队在广州召开新闻发布会发布了这一最新成果。依沃西单抗（AK112/SMT112）是一种抗PD-1/VEGF双特异性抗体。此前I/II期临床研究结果显示，依沃西单抗对EGFR突变且接受EGFR-TKI治疗后疾病进展的NSCLC患者具有潜在疗效。在此基础上，III期HARMONi-A研究探索了依沃西单抗联合化疗（培美曲塞+卡铂）对比单纯化疗在该人群中的有效性和安全性。结果显示，依沃西单抗联合化疗显著改善了既往EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变NSCLC患者的无进展生存期（PFS）（7.06 vs. 4.8个月，HR=0.46，95% CI 0.34-0.62，P<0.001），降低疾病进展或死亡风险达54%。依沃西单抗联合化疗在3个月（94.7% vs. 69.7%）、6个月（55.4% vs. 33.1%）和9个月（37.9% vs. 18.3%）的PFS率均高于单独化疗。亚组分析显示，几乎所有预设亚组都观察到与总人群一致的PFS获益，并具有显著统计学意义。在接受第三代EGFR-TKI治疗失败（HR=0.48，95% CI 0.35-0.66）、基线有脑转移（HR=0.40，95% CI 0.22-0.73）、EGFR突变为19号外显子缺失（HR=0.48，95% CI 0.32-0.73）以及T790M突变阳性（HR=0.22，95% CI 0.09-0.54）的患者亚组中，依沃西单抗联合方案均显示出PFS获益优势，且安全性可控。

更为重要的是依沃西单抗联合方案组观察到总生存期（OS）有明显延长趋势，降低死亡风险23%（HR=0.77，95% CI 0.56-1.07）。

基于上述数据，国家药品监督管理局（NMPA）已经批准了依沃西单抗单抗的上市。同时，JAMA杂志也在线发表了该研究。

医脉通：本次ASCO大会在肺癌领域有多项重磅研究公布，您认为有哪些研究结果有望改变肺癌临床实践？

张力教授：首先，HARMONi-A研究为EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性NSCLC患者带来了一个新的治疗选择。特别是对于中国患者，NMPA已批准依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC，并且有望很快会进入医保谈判，将极大地提高可及性，为患者带来福音。

其次，CROWN研究的5年随访数据也已公布，结果非常亮眼，备受关注和讨论，或将改变ALK阳性NSCLC一线治疗的临床实践。未来，洛拉替尼作为这部分患者的一线治疗，会被越来越多的同道接受和认可，并且可能会开展二、三代ALK-TKI头对头的研究，同时关注药物安全性，以期为患者提供疗效更优且更安全的治疗选择。

再之，III期MARIPOSA研究也公布了amivantamab联合lazertinib与奥希替尼一线治疗携带高风险生物标志物的EGFR突变晚期NSCLC的亚组分析结果。Amivantamab是一种具有免疫细胞导向活性的EGFR-MET双特异性抗体，lazertinib是一种具有中枢神经系统穿透力的第三代EGFR-TKI，其联合治疗显著提升了患者的生存获益，但临床上也关注着联合治疗的安全性。因此，我们考虑能否选择适宜的患者使用该治疗方案，此次公布的数据带来了非常好的结果，即对于高危人群，特别是合并TP53突变的患者能够获得较优的疗效。另外，如治疗前，患者行血液检测提示EGFR突变，也可能是显著获益人群。该研究结果让我们看到了一部分患者能够从联合治疗中显著获益，进一步推动了NSCLC联合治疗的精准化。

编辑：Zhijing Chen

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