2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间5月31日至6月4日在美国芝加哥圆满举办，作为全球肿瘤学领域最重要和影响力最大的学术会议之一，此次大会披露了众多国际前沿临床科研成果和数据。在
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DB-06研究重磅公布，推动临床诊疗实践革新
刘强教授：2022年ASCO会议上发布的DB-04研究，重新定义了HER2低表达人群的治疗，引起轰动；今年ASCO会议上DB-06研究对上述分类进一步细化，引入“HER2-ultralow”概念，成功入选LBA，成为最具开创性、最备受瞩目的研究之一。请您谈谈对这个研究的看法，以及它对临床实践的影响？
Giuseppe Curigliano教授：作为DB-06研究的PI，为了保持对研究结果的客观性评价，我会通过展示一些研究数据来探讨该研究对于临床实践的影响。DB-06研究共入组866例患者，随机接受T-DXd治疗以及研究者选择的化疗（TPC）。入组患者既往均未曾接受过晚期或转移性疾病的化疗，并且在开始使用内分泌疗法联合CDK4/6抑制剂一线治疗后6个月内病情进展，或在转移性疾病阶段接受过至少两线内分泌疗法。
图1. DB-06研究设计
在DB-06研究中，我们对153例HER2-ultralow患者进行了预先指定的亚组分析。HER2-ultralow是指免疫组化有10%以下的细胞伴有弱的或部分膜染色，即IHC >0且<1+。研究结果显示，在HER2低表达和HER2-ultralow人群中，T-DXd组中位无进展生存期（PFS）可从8.1个月延长至13.2个月，有超过5个月的显著获益。HER2-ultralow人群和意向治疗（ITT）人群的客观缓解率（ORR）甚至可以达到61.8%和57.3%。
图2. ITT人群PFS
图3. 抗肿瘤活性结果
在HER2低表达人群，T-DXd组总生存期（OS）有较为明显的改善趋势，而在HER2-ultralow人群中，由于发生事件较少，这种改善还不甚明显。当然，还需要考虑到对照组中很多患者在停药后接受了T-DXd治疗，这可能会对OS结果产生一定影响。此外，本次研究中的入组患者约90%患有内脏疾病，约69%的患者伴有肝转移，约3%的患者伴有骨转移，但所有患者接受T-DXd治疗后均可获得一致的、显著的PFS获益。
因此，基于以上研究设计和研究结果，我认为DB-06研究会改变目前的临床实践。T-DXd或可取代化疗，给既往接受CDK4/6抑制剂或一至二线内分泌治疗后出现疾病进展的患者提供治疗新选择。
Shaheenah Dawood教授：两年前DB-04研究帮助我们确立了一个新的临床治疗目标人群，即HER2低表达人群。DB-04研究结果受到了业界的高度赞扬，并且改变了临床实践，但同时也给T-DXd的使用带来了限制。例如，尽管临床上普遍认为患者在内分泌治疗进展后接受T-DXd可能获得更好的疗效，但该研究要求患者在使用T-DXd之前至少应接受过一线化疗。相比之下，DB-06研究的出现，将为既往未接受过化疗的患者提供了一个新的治疗机会。基于此，我非常认可DB-06研究的结果，相信其可以改变目前的临床实践。
值得关注的是，在内分泌治疗失败的患者中，有一部分为原发性内分泌耐药（辅助内分泌治疗≤24个月或在晚期1线内分泌治疗≤6个月进展）患者，既往这些患者即使在二线及后线接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，PFS也仅为5个月左右。在临床上，我们经常会遇到这类患者，但通常只为其增加内分泌治疗。而目前DB-06研究显示，内分泌治疗失败患者的中位PFS可达13个月。今后，相信临床医生会结合该研究结果，在临床实践中调整传统的治疗方案，选择使用T-DXd，以延长患者生存，使其达到理想的PFS。从目前的研究数据来看，我非常相信DB-06研究将在进一步的随访中看到OS的获益，期待后续研究结果的精彩呈现。
胡夕春教授：两年前的DB-04研究是一项阳性试验，其结果已经改变了临床实践。目前DB-06研究也取得了阳性结果。既往一线内分泌治疗进展患者接受二线化疗的中位PFS大约是6~9个月，而从DB-06研究披露的数据来看，HER2低表达以及HER2-ultralow人群T-DXd组的中位PFS可以达到13.2个月，而TPC组仅为8个月左右。基于T-DXd的卓越疗效，我认为对于这些患者而言，DB-06研究结果也一定会改变临床实践。
剑指超低表达，DB-06研究推动HER2检测、判读向前发展
Shaheenah Dawood教授：关于DB-06研究中最新提出的HER2-ultralow人群，想请问Giuseppe Curigliano教授，您认为我们目前是否存在对研究结果的过度解读？是否会有将HER2零表达患者归类为HER2-ultralow患者的情况？以及您认为这会对临床实践产生怎样的影响？我需要掌握更多信息，以便回到临床实践中时向病理科医生解释。
Giuseppe Curigliano教授：如果将来有药物获批用于HER2-ultralow乳腺癌的治疗，病理医生则需要在HER2检测报告中指出最低限度的IHC膜染色细胞数量。根据美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学会（CAP）发布的HER2检测实践指南的定义，HER2零表达指IHC 1%~10%的任何微弱的细胞膜染色。这意味着病理医生临床上通常只报告HER2零表达，如果他们之后在报告中标注出具体的细胞染色比例，临床医生就可以区分HER2零表达和HER2-ultralow，以便于后续进行精准治疗。因此，这是DB-06研究的临床意义所在。
刘强教授：诚然，我们惊喜于HER2低表达甚至HER2-ultralow人群有了一种新的治疗选择。但是研究过程中病理学家是否会对HER2低表达、HER2-ultralow的区分感到困惑，两者的差别在哪里？如何保持临床与研究对于HER2检测结果判读的一致性？DB-06研究是否有进行中心审查的病理学家，以确定HER2-ultralow人群？
Giuseppe Curigliano教授：在DB-06研究的开展过程中，的确有病理学家进行中心审查，以纳入符合筛选标准的HER2-ultralow患者。最终本研究筛选了1388例患者，仅入组866例患者。
刘强教授：DB-06研究结果显示HER2-ultralow人群的生存获益与HER2低表达人群相似。但由于患者数量较少，不同实验室的免疫组化结果差异很大，IHC膜染色细胞1%与膜染色细胞达10%的患者之间疗效结果有差异吗？临床实践中，您觉得我们该如何改进HER2检测？或者我们是否应该使用更一致的拷贝数，或其他指标来进一步指导HER2判读?
Giuseppe Curigliano教授：这是个非常好的问题，我们目前正在对组织样本进行进一步的分析，以便更好地评估HER2 免疫组化的最低阈值。这些数据将在今年ESMO会议中公布。
胡夕春教授：我建议在临床上根据HER2状态对患者进行分类，即分为HER2过表达、HER2低表达和HER2阴性三类，这可以为病理医生节省很多工作。该建议我已在提交给《新英格兰医学杂志》的一篇文章中提出，得到了所有研究者的认可。
Shaheenah Dawood教授：在HER2低表达PFS亚组分析的森林图中，可以看到IHC 1+亚组的表现比IHC 2+亚组略差，但HER2-ultralow人群与HER2低表达人群却具有相似的中位PFS获益和风险比（HR）。Giuseppe Curigliano教授，您认为，该如何解释这一结果？
Giuseppe Curigliano教授：数据显示，IHC 2+亚组的HR为0.43, IHC 1+亚组HR为0.74，而HER2-ultralow人群为0.78。但是，尽管上述亚组的HR有差异，但其总体PFS获益都是一致的。这也恰好证实了DAISY研究的结论。基于这些结果，我们可以通过HER2表达程度来预测患者的PFS及HR值。
图4. HER2低表达人群PFS亚组分析
Post-CDK4/6抑制剂时代，ADC、新型靶向药物带来治疗新选择
刘强教授：除T-DXd外，HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域还有很多其他新进展，如本次ASCO大会公布的CDK4/6抑制剂再挑战postMORNARCH数据，以及最近ESMO BC公布的AKT抑制剂 Capivasertib的数据，面对如此多的内分泌药物和ADC，您会如何考虑？如何为一线内分泌经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者选择最适合他们的首选治疗方法？
Giuseppe Curigliano教授：在一线治疗时，若患者接受CDK4/6抑制剂治疗的疾病缓解时间很长，且对内分泌治疗高度敏感，我会尝试让患者继续接受二线内分泌治疗。同时进行生物标志物分析，并根据检测结果进行内分泌联合靶向治疗，目前可选择的药物包括Elacestrant、Alpelisib、Capivasertib等。此外，目前postMONARCH研究已表明，CDK4/6抑制剂再挑战或许可以获得一定的PFS获益。但亚组分析显示，较大的中位PFS获益仅存在于一小部分明确的内分泌敏感患者中，这也给临床上挑选患者带来了提示。
Shaheenah Dawood教授：在为患者选择适合的二三线治疗方案时，临床医生应该考虑进行生物标志物分析，并基于此选择性地使用药物。例如CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者可能存在PI3K和ESR1的共同突变，对此，我们会增加内分泌治疗或采用联合靶向治疗。如果患者在使用CDK4/6抑制剂6个月内出现进展，这类患者可能在二线内分泌治疗中结局不佳，在CDK4/6治疗进展后可接受T-DXd治疗。所以，综合来看，我们需要考虑患者的临床特征，以及其在一二线治疗时的具体表现来选择后续的治疗方案。
胡夕春教授：完全同意Shaheenah Dawood教授的看法。如果有明确的靶点，对于CDK4/6抑制剂治疗效果良好的患者，我仍然考虑采用靶向联合内分泌治疗。根据NCCN指南推荐，如果没有明确靶点的患者，我们更倾向于选择ADC药物。
刘强教授：以前NCCN指南及许多其他指南建议对HR+/HER2-的晚期患者使用三线内分泌治疗后再采取化疗，但是这主要取决于患者对治疗的反应。如果患者对内分泌治疗或者联合CDK4/6抑制剂一线治疗反应不佳，甚至原发耐药，那么患者也很难从内分泌后线治疗中获益。此时，T-DXd或是一个不错的选择。此外，基于Capivasertib的研究结果，对于伴有AKT通路突变的患者，我们可以使用Capivasertib作为二线治疗；若患者不伴有AKT通路突变，则化疗始终是备选方案之一。
在DB-06研究中，有相当多的患者基线时有复发转移，这也是为何会在短期随访过程中观察到OS差异的原因之一。Curigliano教授，您预计何时会报告下一阶段的OS结果？
Giuseppe Curigliano教授：预计到今年年底，我们会在事件发生率达75%时展开计划分析，以明确HER2表达的最低阈值，并开展另一项OS分析。这些结果将在SABCS大会、ESMO BC大会或ESMO Asia大会上公布。
胡夕春教授：目前DB-06研究已展现出OS获益趋势，期待后续OS结果的公布。
Shaheenah Dawood教授：我认为DB-06研究还有很多地方值得探讨，例如，DB-06研究中有约30%的患者既往接受了靶向联合内分泌治疗，这些患者的PFS与ITT人群相似吗? 以及PIK3CA突变或其他信号通路改变的患者使用T-DXd后的获益情况，以及在联合内分泌治疗中获益情况究竟如何？
Giuseppe Curigliano教授：我们将在下次国际会议中详细介绍这些亚组人群接受T-DXd治疗后的获益情况。三周前我们已经提交了一份简短的摘要，在之后的时间里我们将进一步分析、解答大会指导委员会提出的问题。
刘强教授：总而言之，DB-06研究确实取得了非凡成就，并很可能会改变临床实践。基于这些结果，我们相信未来T-DXd治疗将惠及更多乳腺癌患者，并且HER2-ultralow人群也会从T-DXd治疗中获益。期待DB-06研究未来公布更加令人振奋的结果，尤其是OS结果和患者报告结局（PRO）等。希望在ADC药物的治疗下，广大乳腺癌患者能够活得更长久、更幸福。
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