作为全球最具影响力的临床肿瘤学会议之一，美国临床肿瘤学会（ASCO）2024年年会于当地时间5月31日至6月4日在美国芝加哥举办，会议公布了
今年ASCO大会公布了CDK4/6抑制剂
多项研究证明，淋巴结阳性（N+）和淋巴结阴性（N0）的II期或III期 HR+/HER2-早期乳腺癌患者均存在复发风险，并且随着时间的推移，复发率逐渐增加
NATALEE研究N0亚组分析显示，瑞波西利在更广泛的HR+/HER2-早期乳腺癌症患者（包括N0）中具有一致的疗效获益：3年iDFS率绝对获益为2.6%（93.2% vs 90.6%，HR 0.723，95%CI：0.412-1.268），3年DDFS率绝对获益为2.8%（94.3% vs 91.5%，HR 0.70，95%CI：0.383-1.290），3年DRFS率绝对获益为3.8%（96.3% vs 92.5%，HR 0.58，95%CI：0.289-1.170）。研究结果支持在复发风险增加的患者（包括N0）中使用瑞波西利
N0亚组的安全性结果与ITT人群一致，瑞波西利400 mg的给药方案具有良好的安全性，不良事件发生率低，改善患者生活质量
Q1：HR+/HER2-乳腺癌约占乳腺癌患者的70%，患者数量庞大，早期患者尽管进行术后内分泌药物治疗，但仍存在复发转移的风险，请您结合临床诊疗经验，谈谈目前早期HR+/HER2-乳腺癌患者的辅助治疗现状及未满足需求？
龚畅教授：HR+/HER2-乳腺癌是占比最高的乳腺癌亚型，约占全部乳腺癌的70%[1]。患者数量庞大，据2020年国家癌症中心发布的《中国癌症数据》显示[2]，乳腺癌新发病例数可达到42万，即意味着将近30万的新发乳腺癌患者是HR+/HER2-乳腺癌。相对于HER2阳性乳腺癌及三阴性乳腺癌，HR+/HER2-乳腺癌复发风险独具特点，其首个复发高峰在术后2-3年，而在术后5年甚至10-15年依然存在持续的远期复发风险。不管是淋巴结转移阳性（N+）还是淋巴结转移阴性（N0）的HR+/HER2-患者都面临着长期复发风险，需要临床特别关注。目前针对这一人群，临床治疗手段以内分泌治疗和化疗为主，治疗手段有限，临床亟需新的治疗选择，如进一步使用靶向药物强化治疗来降低这一人群的复发风险。
Q2：本次ASCO大会多项研究（摘要512、541、e12533、e23303）探索了HR+/HER2- 早期乳腺癌的复发风险，请您结合相关研究结果，谈谈早期HR+/HER2−乳腺癌患者的复发风险定义与识别？
宋振川教授：相较于HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌来说，人们普遍认为HR+/HER2-乳腺癌较为惰性，一定程度上低估了其早期患者的复发风险。2022年圣安东尼奥会议（SABCS）曾报道了美国真实临床中II-III期 HR+/HER2-早期乳腺癌患者接受内分泌辅助治疗的复发情况，其中II期患者5年复发率为22.7%，10年复发率超过 40%；III期患者5年复发率超过 40%，10年复发率超过60%。
淋巴结转移情况、组织学分期、Ki-67、多基因检测等是评估乳腺癌患者复发风险的重要因素。对于N+患者临床通常认为复发风险相对较高，但N0患者是否可以“高枕无忧”呢？其实不然，本次ASCO会议一项荟萃分析评估了14项临床试验中II期或III期HR+/HER2−早期乳腺癌患者接受辅助内分泌治疗±化疗的早期复发风险[3]，研究纳入超3万例患者，并包括4项CDK4/6抑制剂辅助内分泌强化治疗的临床研究，结果显示整体N0患者的3年总复发风险为5%，具有高风险特征的N0亚组的3年预估复发风险为7%；而CDK4/6抑制剂辅助治疗研究亚组中接受内分泌治疗的N0患者3年总复发风险为10%（图1），数据表明，早期HR+/HER2-乳腺癌患者的复发风险值得引起临床重视。
图1不同淋巴结转移状态下，不同分组患者的3年复发风险
史艳侠教授：我非常赞同宋教授的观点，很多数据显示HR+/HER2-早期乳腺癌患者的远期复发转移风险较高。今年ASCO公布的另一项美国的真实世界研究，回顾分析了美国992例接受辅助内分泌±化疗标准治疗的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌患者的病历[4]，结果显示，在所有Ⅱ/Ⅲ期患者中，7年浸润性疾病复发概率为21.4%，而在符合NATALEE标准的N0患者中，7年复发概率为25.7%，研究表明包括部分N0患者在内的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者仍面临着相当高的复发风险。
此外，一些研究显示随着时间的延长，乳腺癌复发转移风险逐步增加。今年ASCO大会还报道了一项加拿大的回顾性纵向队列研究[5]，研究纳入了1996年至2022年期间接诊的Ⅱ/Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌患者，结果显示，在接受辅助治疗的患者中，复发率随着时间的推移逐渐升高，2年后复发率为13.2%，3年后复发率为21.4%，5年后复发率为30.3%，10年后复发率达到58.4%。患者中位复发时间为7.76年，5年OS率为94.6%，10年OS率则降为78.3%，这表明HR+/HER2-乳腺癌患者需要更有效和可耐受的治疗方案以进一步改善生存。
Q3：此前在HR+/HER2- EBC辅助治疗中取得阳性数据的monarchE研究中并未纳入N0患者（淋巴结阴性）。而NATALEE研究纳入更广泛的II期和III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者（包含了N+和N0），并且各个亚组获益及安全性表现与总体一致。本次ASCO大会公布了NATALEE研究N0亚组数据，结合相关研究结果，请您谈谈该研究数据的公布给临床带来哪些启示？对当前的乳腺癌治疗模式将带来怎样的影响？
张强教授：NATALEE研究在2023年ESMO上公布了整体人群数据结果[6]，在今年ASCO会议公布了N0亚组人群数据[7]。我们知道，N0患者在临床试验中的预后相对较好，对于这部分人群应不应该给予CDK4/6抑制剂强化治疗，临床存在一定质疑。因此纳入了将近10% N0患者的NATALEE研究备受临床医生关注，今年ASCO报道的N0亚组数据显示，与单独内分泌辅助治疗相比，瑞波西利联合内分泌强化治疗的3年iDFS率绝对获益为2.6%（93.2% vs 90.6%，HR 0.723，95%CI：0.412-1.268），3年DDFS率绝对获益为2.8%（94.3% vs 91.5%，HR 0.70，95%CI：0.383-1.290），3年DRFS率绝对获益为3.8%（96.3% vs 92.5%，HR 0.58，95%CI：0.289-1.170）（图2），N0人群与ITT整体人群获益一致，应用瑞波西利联合内分泌强化辅助治疗降低了整体N0患者的肿瘤复发风险。
图2 NATALEE研究N0患者3年iDFS、DDFS、DRFS获益结果
而在药物安全性方面，瑞波西利联合内分泌强化辅助治疗中，治疗剂量从晚期解救治疗600mg降到了400mg。整个瑞波西利联合内分泌治疗组停药率仅有22%，相对来讲较低，患者依从性较好，整体不良反应可控。目前从NATALEE研究三年随访结果来看，在整体人群和N0人群中，瑞波西利整体获益一致。未来接受瑞波西利联合内分泌强化辅助治疗的HR+/HER2-早期乳腺癌患者人群范围可能进一步扩大，将进一步降低整体早期人群的复发转移风险。
Q4：在给药方案上，monarchE研究为足剂量150mg连续用药2年，NATALEE研究中以降低剂量400mg连续用药3年，您认为这一改变对患者疗效、安全性及生活质量方面有哪些影响?
龚畅教授：瑞波西利400mg治疗的疗效与安全性是得到肯定的。目前临床中除了药物本身所致毒性外，也比较关注患者报告结局（PRO），NATALEE研究的HRQoL分析结果显示，两组患者在EORTC QLQ-C30身体功能、整体健康状况、社会功能方面随时间保持不变，且两组之间无差异。瑞波西利早期强化治疗对病人身体状况与社会功能的影响较小，不仅能够助力实现患者疾病治愈，也有利于患者社会功能治愈，获得更好的生活质量。
其次，瑞波西利早期治疗剂量为400mg，相对于晚期治疗600mg，用药剂量减少的同时也带来了不良反应的减少，并且疗效有保证，在NATALEE研究中，≥3级中心粒细胞减少的发生率较既往600mg剂量时下降约1/3，QTC延长的比例仅为600mg剂量时的1/6，不良反应更易于管控，安全性较好。
与monarchE研究辅助强化治疗为期2年不同，NATALEE研究中瑞波西利早期治疗时长为3年，因此能够覆盖HR+/HER2-乳腺癌患者第一个复发高峰。此外，CDK4/6抑制剂具有Carry over effect效应，因此有望在更长时间内覆盖患者长期复发风险。目前对于HR+/HER2-乳腺癌使用CDK4/6抑制剂强化辅助治疗的最佳时长并无明确共识，未来仍需进一步探索。
Q5：2024 ASCO EBC辅助化疗和靶向治疗指南中，新增瑞波西利辅助治疗的推荐。您在临床工作中，会对哪些早期乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂？您认为合并哪些复发风险因素的患者更有必要进行强化CDK4/6抑制剂辅助治疗?
史艳侠教授：通常来说，临床会根据患者的TNM分期、年龄，组织学分级、Ki-67表达、ER/PR表达水平以及基因检测结果等因素综合判定患者复发危险度，从而决定是否需要使用CDK4/6抑制剂进行治疗。此前在CDK4/6抑制剂早期辅助治疗领域成功的临床研究是monarchE研究，主要针对淋巴结阳性的早期高危患者，并使得在指南层面将淋巴结阳性作为选择CDK4/6抑制剂强化辅助治疗的依据。NATALEE研究进一步扩大了获益人群，研究证明瑞波西利辅助治疗N0患者和全组获益一致，能够降低约1/4的复发风险。未来在临床实践中，面对N0患者，尤其是T2N0M0的患者，CDK4/6抑制剂辅助强化治疗有望成为可行的治疗选择。
Q6：瑞波西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌MONALEESA 系列研究中均取得 OS 的阳性结果，并且光环映射到早期患者，NATALEE研究表明瑞波西利对更广泛的II期和III期HR+/HER2- EBC患者（包括N0），能够带来持续获益。您如何看待 CDK4/6 抑制剂在早期辅助治疗中的应用价值?
宋振川教授：对于CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助强化治疗中的应用，并非所有的CDK4/6抑制剂都有循证医学证据。此前仅有monarchE研究针对高危淋巴结阳性人群得到了阳性结果，而NATALEE研究几乎涵盖了所有需要进行辅助治疗的乳腺癌患者，并且在更广泛的Ⅱ-Ⅲ期乳腺癌患者中取得临床获益，重新定义了早期HR+/HER2-乳腺癌复发风险人群，提示N0患者对强化辅助治疗的需求不容忽视。此外瑞波西利400mg低剂量用药方案，也使得毒副作用明显减小，患者耐受性更好。未来在临床实践过程中，可能会有更多的辅助强化治疗方案应用到更广泛早期人群中，使更多患者持续获益，改善预后。
Q7：瑞波西利是唯一在晚期HR+/HER2-乳腺癌三项III期研究中均取得OS阳性结果的CDK4/6抑制剂，而且在NATALEE研究中也显著降低了疾病复发风险，表现出早期辅助治疗的强大应用潜力。2024 ASCO EBC辅助化疗和靶向治疗指南新增：推荐瑞波西利用于EBC的辅助治疗。结合研究进展、指南推荐和临床经验，您认为瑞波西利在中国HR+/HER2-乳腺癌临床中能够占据怎样的治疗地位？您对其临床应用前景有何展望与期待？
张强教授：临床研究表明，瑞波西利是HR+/HER2-乳腺癌晚期一线治疗中唯一获得OS显著获益的CDK4/6抑制剂[8]，NCCN肿瘤学临床实践指南中，在CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）的组合中，与瑞波西利的组合是唯一1类推荐的方案，用于HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者一线治疗[9]。对于早期患者，NATALEE研究覆盖了更广泛的Ⅱ期和Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者（包括N0），并且全人群和N0亚组获益一致，因此未来瑞波西利有望拓展应用到早期辅助治疗中。而与欧美国家相比，中国患者绝经前占比更高，NATALEE 研究中纳入的 N0 患者约 70%都是绝经前人群，更符合中国患者特征，对于未来中国临床实践具有重要意义。
其次，NATALEE研究中瑞波西利采用400mg降低剂量治疗，在保障疗效的基础上提高了安全性与患者依从性，更有利于患者全程治疗管理。并且NATALEE研究中瑞波西利辅助治疗时长为3年，能够更全面地覆盖早期HR+/HER2-乳腺癌复发高峰。随着随访时间的延长，我们期待NATALEE研究积累更多临床数据，为临床实践提供更丰富的指导。
总而言之，NATALEE研究入组人群符合中国患者发病特征，而且400mg低剂量应用切合患者治疗需求，未来面对早期患者，3年或更长时间的CDK4/6抑制剂辅助强化治疗有望成为可行的治疗选择。
编辑：Zhijing Chen
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