近年来免疫治疗蓬勃发展，免疫检查点抑制剂已经开始广泛应用于晚期胃癌患者一线治疗。以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂对胃癌患者显示出良好的治疗效果，被CSCO指南推荐为HER2阴性晚期胃癌患者一线治疗标准方案^1，2。2024年4月26-27日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2024 CSCO指南会在济南香格里拉大酒店盛大开幕，与此同时2024 CSCO胃癌诊疗指南也新鲜出炉。鉴于此，医脉通特邀中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授为我们深入解读2024 CSCO胃癌诊疗指南的更新亮点，指南对于基层医生的指导意义、如何落实应用，以及中国晚期胃癌患者的一线、二线免疫治疗策略等话题，具体内容如下，以飨读者。

Q1：CSCO指南是医生工作中不可或缺的重要参考。请问2024 CSCO胃癌诊疗指南有哪些亮点更新值得关注？这些更新对于胃癌临床实践将产生怎样的影响？

曲秀娟教授指出，CSCO指南对我国肿瘤科医生的规范诊疗具有重要的指导意义，且每年都会根据新的研究结果及证据进行更新。最新版2024 CSCO指南则更新了胃癌的命名标准，将“可切除胃癌”更名为“可切除食管胃结合部胃腺癌”，“不可切除胃癌”则更名为“不可切除食管胃结合部胃腺癌”。此外，增加了分子标志物包括微卫星状态（MSI）、人表皮生长因子受体2（HER2）和程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）的检测，同时，对推荐治疗的级别进行了细致的调整。

指南对术后辅助的方案同时进行了完善，一方面补充了化疗周期数，便于基层医生使用，另一方面针对当前围术期胃癌的热点问题——免疫治疗，例如错配修复功能正常（pMMR）人群的化免联合、化靶免联合方案是否可行等等，在注释中均进行了详细探讨。虽然目前围术期方案尚未改变临床实践，但随着未来生存数据的发布，预计会有相应调整³。

针对晚期胃癌的治疗，2024年CSCO指南也作出了一定调整，包括提升Claudin 18.2靶点检测推荐级别（III级升到II级），以及新增ADC类药物（如德曲妥珠单抗）的推荐。对于HER2阳性晚期胃癌一线治疗，根据KEYNOTE-811的研究结果⁴帕博利珠单抗、曲妥珠单抗以及化疗药物的四药联合方案推荐级别从III级提升到II级。同时，增加了PD-L1检测，强调其表达水平对方案选择的重要性³。

对于HER2阴性晚期胃癌一线治疗，CheckMate-649⁵、ORIENT-16^6,7、KEYNOTE-859⁸、GEMSTONE-303^9,10等研究已证实化免联合在晚期胃癌一线治疗的重要地位，仍被指南推荐。在此基础上，今年新增推荐CAPOX联合舒格利单抗用于PD-L1 CPS≥5人群（I级推荐，1A类证据），双药化疗联合帕博利珠单抗用于PD-L1 CPS≥10人群（I级推荐，1A类证据），以及用于PD-L1 CPS<10或检测不可及人群（II级推荐，1B类证据），此外对于高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）人群，双免联合治疗调整为II级推荐（2B类证据），这些新增推荐将为晚期胃癌的临床实践提供重要指导³。

Q2：您认为CSCO指南的发布及更新对提高我国胃癌规范化诊疗起到了怎样的作用？如何使指南更好地走向基层，发挥其指导作用？

CSCO胃癌诊疗指南的更新对临床的意义重大，曲秀娟教授认为，首先，CSCO指南的推荐力求客观严谨，为达到这一目的，CSCO设置各项专委会，如胃癌专家委员会，召集专家群策群力，基于高质量的循证医学证据和临床实践撰写指南，以确保内容的时效性和科学性。其次，指南的定期更新与发布有助于临床医生在日常工作中为患者制定更合适的治疗方案，推动临床诊疗的规范化发展。另外，与国外NCCN指南、ESMO指南不同，CSCO指南主要立足于中国的实际情况，充分考虑中国患者的特殊性以及药物的可及性，基于中国人群的循证医学证据推荐诊疗规范，是较为适合中国人群的指南³。

此外，CSCO指南采用了多种方式以推进其在基层的落实应用，一方面是通过表格形式呈现，类似临床路径，比较简洁明了，另一方面是采用口袋书及电纸书的形式，携带及查阅也十分方便。同时，为助力基层医疗，CSCO学会每年通过组织巡讲，由专家组成员对指南的更新和规范化内容进行解读，以帮助基层医生更好的理解、以及指南的应用和落地。

Q3：免疫联合化疗已成为晚期胃癌一线标准治疗，信迪利单抗是目前唯一可用于晚期胃癌全人群（不论PD-L1表达）一线治疗且医保报销的PD-1单抗，您如何评价这一创新性药物的临床价值？

谈到晚期胃癌的一线治疗以及信迪利单抗这种创新药时，曲秀娟教授认为在晚期胃癌一线治疗领域，目前已有像CheckMate-649⁵、ORIENT-16^6,7、KEYNOTE-859⁸、GEMSTONE-303^9,10等系列化免联合方案的临床研究。以信迪利单抗为代表的免疫治疗药物是在全人群中获批，且不论PD-L1的表达状态。在用药方案上，ORIENT-16研究⁶的设计先期是双药化疗联合信迪利单抗，后改为单药口服+信迪利单抗维持治疗（图1），这提高了临床医生的可操作性和患者的耐受性。此外，指南还考虑到药物的可及性问题，让更多患者能够负担得起这些昂贵的药物，可喜的是信迪利单抗在2022年已纳入国家医保目录¹¹，经济可及性有所提高，也便于信迪利单抗为患者带来更多获益。

图1. ORIENT-16研究设计

Q4：2024 CSCO胃癌诊疗指南延续2023指南内容，将雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗晚期转移性胃癌的方案列为首选推荐方案（Ⅰ级推荐，1A类证据），请您谈谈该项推荐对中国晚期胃癌二线治疗策略的意义？

曲秀娟教授认为，目前晚期胃癌的治疗研究多聚焦于一线治疗，但二线治疗对患者同样重要，对延长患者生存期也有显著作用。以往晚期胃癌的二线治疗主要是以伊立替康、紫杉醇等单药化疗为主，疗效十分有限。实际上，早在2014年国外的RAINBOW研究¹²已显示，相比单纯化疗，雷莫西尤单抗联合紫杉醇在晚期胃癌的二线治疗中，凸显出中位无复发生存（PFS）时间（4.4 vs 2.9个月，P＜0.0001）和总生存期（OS）时间（9.6 vs 7.4个月，P=0.017）延长的优势。基于以上研究结果，中国开展了RAINBOW-Asia研究¹³，验证了雷莫西尤单抗和紫杉醇联合疗法在中国晚期胃癌患者二线治疗中的有效性，并已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市¹⁴。凭借充分的研究证据，雷莫西尤单抗联合紫杉醇已成为晚期胃癌二线治疗的标准，相信未来会有越来越多的患者从中获益。然而，尽管这一方案已被确立为标准，但仍有必要继续探索更多二线治疗方案，以满足患者需求。

Q5：从“健康中国2030”的宏观战略角度出发，您如何看待全程管理在胃癌治疗中扮演的角色？以及在一线、二线和后线治疗中，如何综合现有的多种治疗手段，实现患者治疗效果和生活质量改善的最大化？

在胃癌全程管理及个体化治疗的综合背景下，曲秀娟教授对此给出了以下看法，“健康中国2030”纲要¹⁵旨在将我国总体癌症的五年生存率提高15%，为实现这一目标需要全方位的努力，包括对于肿瘤的预防、早诊、早治以及对肿瘤患者个体化治疗方案的选择等等，对于胃癌的全程管理，是实现“健康中国2030”目标的重要基石。因此，对于胃癌的管理，需要从预防到围术期治疗，以及晚期一、二线的治疗等各个方面做到全程化管理，首先是胃癌高危因素的预防，例如饮食、生活习惯、家族遗传史、以及幽门螺杆菌感染等等。其次是做好早筛，早期发现肿瘤是关键。在早癌阶段，可采用内镜下切除如内镜下黏膜剥离术（ESD）等方法，不仅能治愈疾病也可以保护患者胃器官，提升生活质量¹⁶。对中晚期胃癌患者，则需要依靠多学科诊疗（MDT）团队制定个体化的综合治疗方案，区分可以直接手术，或是先治疗再手术的分别是哪些患者，并注意对哪些特殊患者需要格外注意其不良反应管理。通过多学科合作，以确保每位患者得到适合的治疗方案¹⁷。

虽然目前免疫治疗已经取得了突破性的进展，但对于不良反应的管理也十分重要。临床实践中发现，免疫治疗可能会引发多种不良反应，例如从皮疹到严重的肺炎、肝炎，甚至致命的心肌炎¹⁸。因此，临床医生在免疫治疗的应用上也逐渐由大胆变得谨慎。不过，随着对不良反应的认识加深，患者和医生的教育的逐渐加强，也提高了对于不良反应监测和处理的规范性和严谨性。如今，在规范的不良反应管理下，可以在确保患者获得较好疗效的同时有效控制不良反应，免疫治疗的放心使用已逐渐成为可能。因此，开展免疫治疗的医院和医生有必要深入了解并妥善处理这些不良反应。

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