2024年4月26日-27日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2024 CSCO指南会在济南召开。在黑色素瘤专场中，华中科技大学同济医学院附属协和医院陈静教授、北京大学肿瘤医院毛丽丽教授和福建省肿瘤医院陈誉教授分别解读了黑色素瘤指南更新要点，医脉通整理如下。

皮肤型黑色素瘤

陈静教授

新辅助治疗

新增“PD-1抑制剂”为皮肤黑色素瘤新辅助治疗Ⅲ级推荐。

更新理由和证据来源：

SWOG S1801研究是一项评估帕博利珠单抗用于可切除ⅢB至Ⅳ期黑色素瘤患者新辅助和辅助性治疗的随机Ⅱ期研究，这也是第一项免疫新辅助+手术+辅助的“三明治”治疗模式挑战传统术后辅助治疗的随机对照研究。自2019年2月全2022年5月，研究根据RECIST标准纳入18岁及以上的ⅢB-ⅢD及Ⅳ期(M1a、M1b、Mc)的可手术切除黑色素瘤患者（N=313），新辅助治疗组（帕博利珠单抗3周期+手术+帕博利珠单抗15周期）154例，单纯辅助治疗组（手术+帕博利珠单抗18周期）159例。

研究结果显示，新辅助治疗组2年无事件生存（EFS）率为72%，单纯辅助治疗组2年EFS率为49%（ HR 0.58，95%Cl 0.39-0.87；P=0.004）。新辅助治疗组的完全缓解（CR）率 和部分缓解（PR）率分别为6%和41%。EFS亚组分析显示所有分层因素均倾向于采用新辅助治疗。该研究首次证明了对于可切除的II期和IV期黑色素瘤，将免疫治疗前移至术前，能够较目前的标准治疗模式进一步改善患者的预后。

辅助治疗

皮肤黑色素瘤术后辅助治疗Ⅲ级推荐中，删除“纳武利尤单抗”、“伊匹木单抗”的推荐。

晚期治疗

晚期一线治疗：转移性或不可切除的Ⅲ或Ⅳ期皮肤黑色素瘤一线治疗Ⅲ级推荐中，删除“纳武利尤单抗”。

晚期二线治疗：转移性或不可切除的Ⅲ或Ⅳ期皮肤黑色素瘤二线治疗Ⅲ级推荐中，新增“达拉非尼+曲美替尼+PD-1单抗用于BRAF V600突变患者”。

更新理由和证据来源：

一项Meta分析纳入了3项探讨靶免联合治疗BRAF V600突变型不可切除或转移性黑色素瘤的国际大型随机对照研究（KEYNOTE-022、IMspire-150和COMBI-I研究），结果显示靶免联合对比单独使用靶向治疗在无进展生存（PFS）和总生存（OS）方面具有显著优势：进展风险显著降低23% (SHR=0.77)，死亡风险显著降低21% (SHR=0.79)。亚组分析显示年龄、性别、ECOG评分、乳酸脱氢酶（LDH）和PD-L1水平对PFS均无影响。

肢端型黑色素瘤晚期治疗

毛丽丽教授

证据等级前移：PD-1单抗+阿帕替尼+替莫唑胺（肢端型，一线治疗，Ⅱ级推荐）

证据来源：

CAP-03研究是一项单中心、开放标签的Ⅱ期临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+替莫胺联合一线治疗晚期肢端黑色素瘤的疗效和安全性。该研究筛选年龄18岁-75岁，组织学确认的复发、不能手术切除或转移性肢端黑色素瘤(III/IV期)，既往无系统治疗史，ECOG 0-1和预期寿命超过12周的患者（N=48），予卡瑞利珠单抗200mg Q2W iv+阿帕替尼250mg qd po+替莫坐胺200mg/m2第1-5天iv治疗。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为PFS、疾病控制率（DCR）、OS、安全性。

研究结果显示，33例患者肿瘤大小退缩超过30%；在第一次影像学评估中达到PR有11例 (22.9%)。疗效方面，ORR达到66.7% （95%CI 51.6-79.6），DCR为91.7%（95%CI 80.0-97.7），意向治疗（ITT）人群中位PFS为18.4（95%CI 10.6-未达到），中位OS结果将于ASCO上发布。相较于LDH高表达和疗效为疾病稳定（SD）的患者，LDH低表达组和PR的患者在PFS和OS上获益更明显（P<0.05）。卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+替莫胺联合治疗表现出积极的抗肿瘤活性且安全性可控。

证据等级前移：如携带NRAS突变推荐妥拉美替尼（肢端型，二线治疗，Ⅰ级推荐）

证据来源：

妥拉美替尼治疗晚期NRAS突变黑色素瘤患者的II期关键注册研究结果显示，ORR为34.7%（95%CI 25.3-45.2）；DCR为72.6%（95%CI 62.5-81.3）；中位缓解持续时间（DOR）为5.6个月（95%CI 2.9-8.3）；中位PFS为4.2个月（95%CI 3.5-5.6）。安全性方面未出现导致死亡的治疗相关不良事件。

新增：肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗多线治疗失败的晚期黑色素瘤

证据来源：

C-144-01研究是一项评估冷冻保存的自体肿瘤浸润性淋巴细胞疗法（Lifileucel）治疗转移性黑色素瘤的II期多中心临床研究。153例经过多线治疗的晚期黑色素瘤（仅排除葡萄膜黑色素瘤）患者的ORR为31.4%。其中12例粘膜黑色素瘤患者的ORR达到50%，Lifileucel表现出具有临床意义的抗肿瘤活性和持久缓解。

黏膜型黑色素瘤辅助治疗

陈誉教授

针对可切除黏膜黑色素瘤，围术期辅助治疗在降低疾病复发风险方面具有重要意义。

多项研究证实，在降低转移和复发风险方面：化疗＞高剂量干扰素（HDI）

一项开放标签的、多中心、Ⅱ期随机对照研究证实：在无复发生存期（RFS）&OS方面：化疗（TMA+DDP）＞HDI＞观察（mRFS：20.8m vs 9.4m vs 5.4m，mOS：48.7m vs 40.4m vs 21.2m）。另一项Ⅲ期随机对照研究再次证实：化疗（TMZ+DDP）辅助治疗黏膜黑色素瘤，较HDI可显著降低复发和转移风险（RFS：15.53 vs 9.47，DMFS：16.8 vs9.57，OS：41.20 vs 35.73）。

针对黏膜黑色素瘤的PD-1与HDI头对头研究显示，PD-1较HDI安全性更优，且在PD-L1（+）亚组中，RFS获益更长。

替莫唑胺联合顺铂vs特瑞普利单抗(抗PD-1单抗)辅助治疗切除的粘膜黑色素瘤的研究结果提示，辅助化疗（替莫唑胺+顺铂）效果显著优于特瑞普利单抗：

· RFS：28.2 vs 12.0个月，HR=0.64(0.42-0.98),P=0.04

· DMFS：42.0 vs 19.0个月，HR=0.58(0.36-0.92),P=0.02

· OS：93.4 vs 39.3个月，HR=0.56(0.33-0.94),P=0.03

· PD-1组PD-L1(+)患者表现出较好的RFS和DMFS，与化疗组更接近

· 辅助化疗仍是切除粘膜黑色素瘤患者的较好选择

新辅助治疗方面，特瑞普利单抗联合阿昔替尼是一种有前景的方案。

由北京大学肿瘤医院郭军教授团队开展的一项特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于可切除黏膜黑色素瘤患者新辅助治疗的II期临床研究结果显示，特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于可切除黏膜黑色素瘤患者的新辅助治疗，病理缓解率高达33.3%；病理缓解患者的中位RFS达11.7个月。

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