前言

药物的早期临床研究是药物开发的成功与否的关键步骤。在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，来自中国的创新药品在早期临床研究中显示出了良好的安全性和初步的疗效，引起了与会专家和研究人员的高度兴趣，展现了中国科研团队在新药开发方面的实力。

新一代 HER2-ADC GQ1005

GQ1005是新一代抗体药物偶联物（ADC），通过稳定且可裂解的接头，以拓扑异构酶I抑制剂（DXd）作为其有效负载，靶向表达HER2的肿瘤细胞。在临床前研究中，GQ1005在多种肿瘤细胞系异种移植模型中表现出与Enhertu相当的抗肿瘤活性，并且没有明显的毒性，表明治疗指数更高。GLP毒性研究表明GQ1005具有良好的耐受性，最高非严重毒性剂量确定为60mg/kg。由上海市东方医院周彩存教授团队开展的这项I期研究旨在评估GQ1005在表达HER2或携带HER2突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。

GQ1005每3周静脉注射一次。初始采用加速滴定设计，剂量为2mg/kg，随后采用贝叶斯最佳间隔设计确定4、6、7.2和8.4mg/kg的后续剂量水平。本研究的主要目的是评估安全性、耐受性并确定最大耐受剂量（MTD）或II期推荐剂量（RP2D）。

截至2023年10月13日，共纳入 46例HER2表达/突变的晚期实体瘤受试者（30例处于剂量递增阶段，16例处于剂量扩展阶段），主要为乳腺癌（18例）和肺癌（18例）。患者既往接受过的中位治疗线数为3（范围：1-11），并且86.4%的患者之前接受过抗HER2治疗。在剂量递增过程中，所有剂量均未观察到剂量限制毒性（DLT），MTD未达到8.4mg/kg。44例受试者（95.7%）发生了治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的TRAE为1级或2级，包括恶心（52.2%）、呕吐（39.2%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（39.1%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（23.9%）、贫血（23.9%）、厌食（21.7%）、疲劳（19.6%）、白细胞减少（15.2%）、输液相关反应（15.2%）、淋巴细胞计数减少（15.2%）和头晕（15.2%）。仅4例受试者（8.7%）发生≥3级TRAE，包括贫血、淋巴细胞计数减少和γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高。接受最高剂量水平的6例患者出现间质性肺疾病，其中大多数已康复。未发生与药物相关的死亡。PK分析显示，GQ1005和TAb的浓度通常快速达到峰值，并以大致双相的方式下降。38例可评估的受试者中，1例获得完全缓解（CR），18例获得确认部分缓解（PR），11例疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为50%（19/38），疾病控制率（DCR）为78.9%（30/38），所有患者的6个月无进展生存（PFS）率为43.0%。

GQ1005在先前接受过大量治疗的HER2表达/突变晚期实体瘤患者中表现出有希望的抗肿瘤活性，并表现出良好的耐受性和可控的安全性。剂量扩展研究正在进行中，剂量为7.2mg/kg，以在四个队列中建立RP2D。

特瑞普利单抗皮下注射治疗晚期鼻咽癌

特瑞普利单抗联合吉西他滨和顺铂（GP）已于2023年10月被美国FDA批准作为复发或转移性鼻咽癌（RM-NPC）的一线治疗药物。由中山大学肿瘤防治中心麦海强教授牵头开展的首次人体临床试验（NCT05751486），旨在评估特瑞普利单抗皮下（SC）制剂在RM-NPC中的药代动力学，并为后续临床试验确定合适的皮下给药方案。

研究纳入了经组织学证实且既往未接受过全身治疗的RM-NPC患者。符合条件的患者被分配接受特瑞普利单抗SC 240mg每3周（Q3W）、360mg Q3W或480mg Q6W，联合GP最多6个周期，然后接受特瑞普利单抗SC单药治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或完成治疗治疗2年。根据RECISTv1.1评估肿瘤反应。主要终点是PK。次要终点包括安全性、有效性和免疫原性。

2022年11月24日至2023年11月20日，共有38例患者入组（240mg队列，n=12；360mg队列，n=13；480mg队列，n=13），中位随访时间时间为6.8个月。中位年龄为49岁，28例患者（73.7%）为男性。PK分析显示，在第一个周期中，特瑞普利单抗360mg Q3W SC方案的暴露量（AUC 0-21天和Cmax）与240mg Q3W静脉（IV）方案的暴露量相当（表1）。240mg、360mg和480mg组的ORR分别为100%、92.3%和92.3%。到2023年11月20日，71.1%（27/38）的患者有持续缓解。没有发现新的安全信号。≥3级不良事件（AE）的发生率为76.3%，无致命AE。研究者确定的免疫相关AE的发生率为36.8%，其中1例（2.6%）≥3级。

该研究结果显示，当与GP联合治疗RM-NPC患者时，特瑞普利单抗SC制剂与特瑞普利单抗IV制剂显示出相似的安全性和临床疗效。特瑞普利单抗360mg Q3W SC的暴露量与240 mg Q3W IV的暴露量相当。特瑞普利单抗SC制剂计划进行III期临床开发。

抗TIM-3单抗BC3402

BC3402是一种针对TIM-3的IgG4单克隆抗体（mAb），正在开发用于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤。在临床前研究中，BC3402与PD-1和/或CTLA-4单克隆抗体联合使用时表现出协同作用。由广东省人民医院吴一龙教授牵头开展的I期研究在晚期实体恶性肿瘤患者中评估BC3402单药治疗的安全性、耐受性、PK、药效学和初步抗肿瘤活性。

采用加速滴定设计来选择前两个剂量水平（0.02和0.2mg/kg IV Q3W），然后在研究的其余部分中采用标准“3+3”设计（1、5、10、20和30mg/kg IV Q3W）。

19例患者（中位[范围]年龄：59[29-73]；63.2%男性；94.7% ECOG 1）接受了至少一个周期的BC3402治疗。未观察到DLT，且AE与剂量无关。最常见的TEAE（发生率≥20%）和TRAE（发生率≥10%）为1-2级。最常见（发生率≥10%）≥3级的TEAE是吞咽困难（2/19例，10.5%），发生在5mg/kg和10mg/kg剂量组中。两例患者报告了3级或以上的TRAE——3级高血压（5mg/kg）和3级 γ-谷氨酰转移酶增加（10mg/kg），既没有因AE而中断剂量，也没有停止治疗。可进行肿瘤评估的18例患者中，有7例患者疾病稳定，这是最佳反应，其中1例患者（20mg/kg剂量组）患有非小细胞肺癌，目标病灶持续减少（32周）。在剂量范围为5-30mg/kg时，中位T max值范围为1.08至2.96小时，平均T 1/2值范围为119至182小时。暴露量在1-30mg/kg剂量范围内呈线性，第二个周期后无药物蓄积。在测试的剂量范围内观察到受体占用饱和度。根据这些数据，RP2D确定为每2周20mg/kg或每3周30mg/kg。

当晚期实体癌患者以0.02mg/kg至30mg/kg Q3W剂量单次输注时，BC3402表现出良好的安全性和PK特征，其安全性支持与其他药物联合进行进一步的研究。

新型CD40激动剂抗体TQB2916

CD40受体是肿瘤坏死因子受体家族的一员，在免疫反应中发挥重要作用。TQB2916是一种人源化IgG2 CD40单克隆抗体，在临床前研究中已表现出CD40激动活性和有前景的抗肿瘤活性。TQB2916单药治疗晚期实体瘤和淋巴瘤的首次人体研究正在进行中（NCT05213767）,由天津医科大学肿瘤医院巴一教授团队牵头开展。

ECOG体力状态为0或1、血液学和器官功能充足且对标准治疗无效的患者符合纳入标准。TQB2916每3周静脉注射一次，直至病情进展或出现不可接受的毒性。贝叶斯最佳间隔（BOIN）设计用于确定MTD和RP2D。目的是评估TQB2916的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。

从2022年4月至2023年11月，18例实体瘤患者和2例淋巴瘤患者接受了TQB2916单药治疗，并被分配到7个队列（0.5mg n=1、2.5mg n=1、12.5mg n=3、60mg n=3、200mg n=7、300mg n=2和400mg n=3）。观察到三种DLT：在400mg组中，一种是3级肺炎，另一种是4级脂肪酶/淀粉酶增加；300mg队列中的1例患有3级胰腺炎。所有患者都经历了至少一种TRAE。最常见的TRAE是脂肪酶增加（n=15,75%）、淀粉酶增加（n=14,70%）、淋巴细胞计数减少（n=13,65%）、丙氨酸转氨酶（ALT）增加（n=12,60%）、碱性磷酸酶（ALP）升高（n=12,60%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（n=11,55%）、低白蛋白血症（n=11,55%）和厌食（n=11），55%）。5例（25%）患者发生了严重的TRAE。大多数TRAE为1级或2级且可控。

对16例患者进行了疗效评估，其中3例患者根据实体瘤免疫反应评估标准（iRECIST）和淋巴瘤免疫调节治疗反应标准（LYRIC）达到SD。随着暴露剂量的增加，药代动力学表现良好，重复给药后未发生蓄积。400mg单次给药的Cmax、AUC（0-t）和T1/2分别为109±21.8μg/ml,611±228d*μg/mL和5.54±3.37d。检测到0.5mg及以上剂量的CD40占有率呈剂量依赖性。还观察到外周B细胞减少和细胞因子分泌增加。

药效分析表明，TQB2916治疗通过细胞因子的变化实现了CD40占据和免疫激活。考虑到安全性和有效性，确定200mg作为初步扩展剂量。TQB2916与免疫检查点抑制剂和/或其他抗癌疗法联合使用的研究正在进行中。