前言

随着对肿瘤耐药机制的进一步研究，目前已有多款第四代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）应运而生。这些第四代EGFR-TKI药物的设计旨在进一步克服第三代药物中出现的耐药问题，如C797S突变，同时也在探索更优的药物耐受性和减少副作用的可能性。尽管大部分仍处于临床试验的早期或中期阶段，但初步的研究结果显示出了治疗潜力。PH009-1是一款国内研发的四代EGFR抑制剂，对所有单突变、双突变和三突变均具有强抑制活性的同时，保持了对EGFR野生型细胞的良好选择性。在即将举行的2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，PH009-1研究数据再次更新。

研究背景

以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKIs已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物。然而，在接受第三代EGFR-TKIs的患者中，有10%至24%的比例可能会出现C797S获得性耐药突变。尽管研究表明，双突变19Del/C797S(DC)和L858R/C797S(LC)可被第一代EGFR-TKIs抑制，但当同时携带三重突变19Del/T790M/C797S(DTC)和L858R/T790M/C797S(LTC)时，目前的治疗方案往往无法奏效。为了应对这一挑战，近年来，第四代EGFR-TKIs如BLU-945和PH009-1相继问世。2023年的AACR年会上已经对PH009-1进行了报道，本次AACR年会上PH009-1再次更新研究数据。

研究方法

在携带野生型EGFR（WT，用EGF刺激）、19Del（D）、L858R（L）、19Del/T790M（DT）、L858R/T790M（LT）、DC、LC、DTC和LTC的工程Ba/F3细胞系中测定细胞活性和选择性。体内抗肿瘤疗效和PK-PD研究是在细胞或患者来源的异种移植（CDX或PDX）癌症模型（HCC827，D；Ba/F3，LC；PDX，DTC）中进行的。测试口服PH009-1 7天的小鼠的脑渗透能力。按照GLP指南，在大鼠和狗体内进行了为期28天的重复给药毒性研究，评估了PH009-1的系统安全性。

研究结果

PH009-1对携带EGFR突变（L、D、LC、DC、LT、DT、LTC、DTC）的Ba/F3细胞具有有效的抗增殖活性，IC50分别为2.4、1.3、5.2、1.2、1.1、1.5、2.8、1.9 nM，但对EGFR WT Ba/F3细胞的影响非常弱（IC50,1135 nM），表明其具有优异的效力和选择性。相比之下，BLU-945虽然对DT、LT、DTC、LTC抑制作用较强，IC50小于5 nM，但对L、D、LC、DC的活性不强，IC50分别为31.6、81.2、46.2和52.0 nM。在体内疗效研究中，剂量为20mg/kg BID的PH009-1可有效抑制肿瘤生长和EGFR磷酸化，并且在所有较高剂量的测试模型中均观察到肿瘤消退。在含有19Del的HCC827模型（一线治疗）中，小鼠接受了超过200天的治疗，BLU-945组中有1个肿瘤复发，而PH009-1或奥希替尼组中无复发。此外，奥希替尼组小鼠出现死亡，而PH009-1组无死亡。用有效剂量的PH009-1治疗小鼠7天，末次给药后0-8h脑脊液（CSF）中的浓度超过（≥1.5倍）所有测试突变的IC80。在GLP毒性研究中，未观察到意外毒性。在狗体内，最高测试剂量被确定为最高非剧毒剂量（HNSTD），基于高血浆暴露量，PH009-1的广泛安全性得到了证实。

研究结论

研究数据表明，PH009-1可克服T790M/C797S耐药突变，并有可能成为一种有效、安全的用于EGFR突变NSCLC一线治疗的方法。