欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是欧洲最负盛名与最具影响力的肿瘤学会议，一直致力于传播肿瘤学领域的最新研究成果。今年ESMO年会公布了多项晚期尿路上皮癌相关研究进展，对真实世界中晚期尿路上皮癌的治疗现状进行回顾，对当前治疗策略及疗效预测相关生物标志物系列研究进行解析，并对未来晚期尿路上皮癌治疗格局的进一步优化进行探索。为准确把握领域研究动态及发展趋势，医脉通特邀北京大学第一医院何志嵩教授、香港大学深圳医院卢振权教授解读晚期尿路上皮癌领域最新进展，一起回顾过往，立足当下，探索未来。 

专家简介

卢振权 教授

香港大学深圳医院外科部顾问医生、泌尿外科助理主管

深圳市泌尿外科医师协会副会长

广东省医师协会泌尿外科学常委

世界华人泌尿外科学会（WCUS）委员

中国性医学会前列腺病常务委员

香港大学医学院荣誉副教授

擅长泌尿系统及男科肿瘤、结石等疾病的精准诊断及应用机器人等先进微创技术解决泌尿系肿瘤等专科疾病。对前列腺疾病（肿瘤、增生、炎症）、肾上腺肿瘤、膀胱肿瘤、男性精索静脉曲张等男性疾病的微创治疗积累了丰富的经验。香港大学深圳医院泌尿系肿瘤多学科诊疗团队顺应国家粤港澳大湾区（Guangdong-Hong Kong-Macao Greater Bay Area，GBA）政策，在国内率先引入FGFR靶向药物厄达替尼，为晚期进展性膀胱癌患者带来新曙光

回顾过往：真实世界中治疗现状和未满足临床需求

尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤，晚期尿路上皮癌（advanced urothelial carcinoma，aUC）患者的预后通常较差，一线治疗方式以化疗为主，但仍有患者因各种原因而未接受系统性治疗。今年ESMO年会公布的一项英国队列研究纳入2013-2019期间国家癌症注册数据集的10477例转移性尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma，mUC）患者，中位随访时间13个月。分析显示：仅3212例（30.7%）的mUC患者接受过任何线数的系统性治疗[1]，其中1020例（31.7%）接受二线治疗，接受治疗患者较未治疗患者更年轻、合并症负担更低、诊断不适合顺铂治疗的合并症可能性较低。多变量分析显示，女性、不适合顺铂治疗、老年人、收入水平低、体能状态差和合并症负担高的患者不太可能接受治疗。此外，治疗组与未治疗组患者自诊断IV期疾病阶段后的中位总生存期（overall survival，OS）分别为15.1个月和3.4个月（图1）。

图1 按治疗状态分层的诊断IV期UC患者的未校正OS 

来自匈牙利的回顾性真实世界研究纳入2016.1-2021.6期间匈牙利国家健康保险基金数据库的2523例mUC患者，分析显示：仅49.8%的mUC患者接受了一线系统性治疗[2]。其中，86.1%接受指南推荐的铂类为基础的化疗（platinum-based chemotherapy，PBC），7.7%接受非铂类化疗（non-PBC），6.1%接受肿瘤免疫（immuno-oncology，IO）单药治疗（图2）。未经调整的中位OS分别为是：PBC组12.8个月、non-PBC组7.5个月、IO组6.3个月和未经治疗组 7.8个月（图3）。 

图2 治疗模式

图3 不同一线系统治疗类型的未校正中位OS 

上述两项研究提示：真实世界中aUC治疗现状仍不乐观，治疗选择有限且未满足医学需求高。需重点关注导致治疗不足的相关因素，探索并实施必要措施，优化临床管理。随着临床中维持治疗和二线治疗使用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）比例逐步增加，需进一步评估ICI对于aUC患者远期预后的改善情况。 

今年ESMO年会中，来自西班牙的一项研究比较了ICI临床可及前（Pre-ICI）后（Post-ICI）aUC患者治疗模式和生存情况[3]，最终研究纳入2004.6-2021.6期间206例开始一线治疗的aUC患者，ICI治疗于2014.12开始在临床研究中可及。研究显示ICI的使用对aUC患者中位OS、中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）或后续治疗并未产生显著影响，Pre-ICI组和Post-ICI组的2年OS无差异，Post-ICI组顺铂和非铂类化疗使用减少（表1，图4）。需注意研究未入组ICI维持治疗的患者，相关结果未包括aUC的完整免疫治疗谱。 

表1 Pre-ICI和Post-ICI时代的治疗疗效

图4 Pre-ICI和Post-ICI时代不同治疗线数的治疗模式

上述研究提示：ICI是继化疗后aUC全新治疗方法，但是患者长期生存获益并无显著提升，究其原因可能与aUC治疗选择有限、ICI优势人群识别不足有关。 

立足当下：化疗首选、ICI备选、新型治疗可选

目前，欧洲泌尿协会（European Association of Urology，EAU）指南和中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南均推荐，aUC一线治疗首选以铂类为基础的化疗方案；对铂类不耐受的患者或PD-L1表达的患者，一线治疗可选用ICI治疗；二线及后续治疗可基于患者情况选择ICI、靶向治疗、抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）或化疗，如合并 FGFR2/3基因突变或融合的aUC患者可接受厄达替尼靶向治疗[4,5]。可以看到，ICI治疗逐渐从二线治疗前移至一线治疗，但需要注意ICI治疗aUC仍存在不确定性，因Imvigor211和DANUBE研究得到矛盾结果，美国FDA撤回了阿替利珠单抗、度伐利尤单抗二线治疗aUC的适应证[6,7]。而且，并不是所有aUC患者均能从ICI中获益，在先前接受过化疗的aUC患者中，ICI治疗的客观缓解率（objective response rate，ORR）仅为13%至21%，中位OS为9-14个月，因此仍需寻找精准分子标记物以预测ICI的临床疗效或探索新的治疗方式[8-12]。 

今年ESMO年会在ICI疗效预测生物标志物的探索方面取得了一定的成绩。例如，IMvigor130探索性分析显示，不同PD-L1测定结果OS趋势不同。表达PD-L1的树突状细胞（dendritic cells，DC）可能是SP142 IC2/3中阿替利珠单抗OS长于IC0/1 mUC患者的基础，证明了表达PD-L1 DC的重要性[13]。一项度伐利尤单抗治疗化疗后疾病进展mUC患者3b期研究的探索性回顾性分析显示：由肿瘤PD-L1表达、内脏转移、中性粒细胞/淋巴细胞比率（blood neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）和血小板计数组成的4因素模型与度伐利尤单抗ORR和OS改善相关（表2）[14]。 

 表2 OS相关因素的4因素多变量分析  

ICI作为转移性膀胱尿路上皮癌（urothelial carcinoma of the bladder，UCB）系统性治疗以来，PD-L1作为生物标记物的临床价值一直存在争议。一项前瞻性研究显示：一线接受ICI的PD-L1（+）晚期UCB患者的中位PFS为17.5个月，而一线接受化疗的PD-L1（-）或PD-L1（+）患者的PFS分别为3.8和3.4个月[15]。无论接受何种治疗，PD-L1（-）和PD-L1（+）患者的平均OS分别为18.2个月和23.7个月（p=0.592）。一线接受ICI和化疗患者的中位OS分别为27.2个月和17.2月（p=0.311）。分析显示：PFS很大程度上取决于患者的治疗类型，但无论治疗或PD-L1状态如何，均观察到OS无差异。然而，PD-L1（-）患者对抗PD-L1治疗有应答的事实再次强调需更可靠的预测生物标志物指导ICI的临床使用。 

除PD-L1外，基因突变与ICI治疗之间的潜在关联也值得关注，今年ESMO的相关报道如下：一项对IMvigor210队列患者进行的分析表明，携带KDM6A（一种赖氨酸特异性去甲基化酶）突变的UC患者具有更好的免疫治疗临床结局，提示KDM6A突变可被视为UC免疫治疗的潜在生物标志物[16]。另有研究对HRAS（是RAS超家族的成员，可编码GTPase HRAS蛋白）突变进行了观察，转移性UCB中HRAS突变比例为3.12%，其中HRAS-Q61点突变最常见，为47.6%；与HRAS野生型肿瘤相比，HRAS-Q61点突变UCB经ICI治疗的OS和预后更差[17]。不仅如此，在MSKCC队列分析中，研究者发现CREBBP（一种CREB结合蛋白，可修饰组蛋白和非组蛋白，从而调节染色质开放性和转录）突变与更好的ICI疗效之间存在关联[18]。 

今年ESMO大会的2项研究结果再次强调一线含铂化疗后至少到达疾病稳定的aUC患者接受免疫维持治疗的临床获益显著且持久。阿维鲁单抗一线维持治疗aUC的JAVELIN Bladder 100研究长期数据显示，阿维鲁单抗治疗组中约33.7%的患者接受≥12个月治疗，中位OS尚未达到，中位PFS约26.7个月（图5，6）[19]。而且，阿维鲁单抗一线维持治疗≥12个月的安全性与先前报道的安全性一致，没有发现新的安全性信号。该结果进一步支持一线含铂化疗未进展患者接受阿维鲁单抗一线维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。此外，一项评估法国局部晚期或转移性尿路上皮癌（locally advanced or metastatic urothelial carcinoma，la/mUC）患者接受阿维鲁单抗一线维持治疗疗效和安全性的真实世界研究（AVENANCE研究）也得出了初步结果[20]。阿维鲁单抗开始治疗后的12个月OS率为66.9%，中位PFS为5.7个月。63.7%的患者发生治疗期间不良事件（Treatment-emergent adverse events，TEAEs），28.1%的患者发生严重TEAEs，最常见的TEAEs（>5%患者）为乏力（35例，13.3%）和瘙痒（29例，10.9%）。该首个真实世界数据支持JAVELIN Bladder 100研究结果，即一线含铂化疗未进展患者中阿维鲁单抗一线维持治疗的治疗推荐。 

图5 阿维鲁单抗治疗≥12个月患者的OS 

 图6 阿维鲁单抗治疗≥12个月患者中研究者评估的PFS 

ESMO大会报道的2项真实世界研究结果，为新型治疗方案的临床应用提供了更多依据。德国一项回顾性多中心患者队列研究评估了临床实践中Enfortumab Vedotin（EV）治疗mUC的疗效和安全性[21]。分析显示：中位随访4个月，EV治疗的ORR为28.6%，中位PFS为3个月，44.6%患者因疾病进展而停止治疗，10.2%患者因毒性反应而停止治疗。所有级别不良事件（adverse events，AEs）为78.6%，CTCAE≥ 3级AEs为42.9%，胃肠系统疾病（37.5%）、皮肤AEs（35.7%）和全身性疾病（30.4%）是3种最常见的任何级别和因果关系的AEs。 来自中国台湾的一项回顾性、多中心、非干预性研究对la/mUC患者FGFR基因改变情况和当前治疗的临床疗效进行观察，从而评估肿瘤组织的生物标记物与临床结局（包括ORR，PFS和OS）之间的关系[22]。研究纳入2015-2019年间196例la/mUC患者，应用FGFR RGQ RT-PCR方法检测FGFR基因改变状态，应用DAKO 22C3的联合阳性评分（combined positive score ，CPS）评估PD-L1表达。分析显示：约6.6%（13/196）的患者检测到FGFR基因改变，其中5例为FGFR3易位、8例为FGFR3突变（图7）。FGFR（+）患者中15%（2/13）PD-L1 CPS≧10，而FGFR（-）患者中32%（58/182）PD-L1 CPS≧10，在CPS cutoff为5时FGFR状态与PD-L1表达之间呈负相关。总体而言，任何一线治疗患者的ORR为12.2%，FGFR（+）患者为7.7%，FGFR（-）患者为12.6%。一线治疗的中位PFS和OS分别为3.58个月和7.39个月，二线治疗为2.3个月和5.03个月，FGFR（-）和（+）患者的生存结果相似（表3，4）。由此可见，无论FGFR状况如何，中国台湾mUC患者未满足的治疗需求均很高。该研究也提示基于生物标记物指导药物选择，应考虑FGFR状态和PD-L1表达之间的负相关，从而优化治疗策略。

 图7 FGFR基因改变类型的总结   

表3 不同FGFR状态一线治疗的临床结局 

表4 不同FGFR状态二线治疗的临床结局  

探索未来：精准治疗和联合治疗或将优化aUC治疗格局

为进一步改善患者预后，aUC治疗策略已逐步向精准化和联合用药方向发展。EAU和NCCN指南对aUC的预测性生物标记物已有相关阐述，主要聚焦在FGFR基因改变、PD-L1检测和肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）[4,23]。其中，NCCN指南专家小组建议对IVA和IVB期膀胱癌进行分子和基因组检测（可考虑用于IIIB期），提出分子和基因组检测应尽早进行，最好在诊断晚期膀胱癌时进行，有助于治疗决策并避免延误后续治疗[23]。 

在今年的ESMO年会中，多项研究对UC分子生物学和临床病理特征进行了揭示。一项观察南亚血统（South Asian ancestry ，SAS）的UCB患者基因组特征的研究发现：在SAS患者中UCB是一种相对少见的疾病[24]。然而，相比北美和西欧的患者，SAS晚期UCB患者似乎具有独特的特征，包括接受靶向治疗机会显著更少，对免疫治疗应答的机会更大。 

另一项研究对FGFR3突变的上尿路尿路上皮癌（Upper tract urothelial carcinomas，UTUC）患者的临床病理特征进行了观察，发现FGFR3突变是有利的预后因素[25]。在既往接受过根治性切除术（radical surgery ，RC）治疗的患者中，FGFR3突变患者的中位OS未达到，FGFR3野生型UTUC患者的中位OS为53.61个月（图8）。FGFR3突变和FGFR3野生型UTUC患者的中位无病生存期（disease-free survival ，DFS）分别为7.2个月和9.1个月，未观察到DFS统计学显著差异（图9）。此外，FGFR3突变在早期疾病阶段（pT1、pT2和pT3）的低级别UTUC中发生率更高。 

图8 FGFR3突变vs. FGFR3野生型的UTUC患者OS的K-M分析

图9 FGFR3突变vs. FGFR3野生型的UTUC患者DFS的K-M分析 

以上2项研究探索了aUC生物标记物的相关问题，提示不同国家或地区晚期UCB分子分型具备各自特点，而关于中国大陆地区晚期UCB分子分型研究仍欠缺。此外，需关注UTUC自身的特殊之处，虽然UTUC与UCB有许多类似的临床病理特征。 

在联合治疗方面，一项多中心、单臂II期试验（SOGUG-AUREA）对阿替利珠单抗联合分剂量顺铂和吉西他滨对既往未接受过治疗且不适合接受全剂量铂类为基础化疗的la/mUC患者的疗效和安全性进了观察[26]。分析显示：纳入2021.1-2022.2期间 66例患者，65例接受至少1剂试验药物治疗。中位随访5.9个月，中位PFS为6.7个月，6个月PFS率为60.3%，6个月OS率为78.9%。最常见的3~4级AEs包括贫血（21.5%）、中性粒细胞计数减少（20%）和血小板计数减少（12.3%）。阿替利珠单抗联合分剂量顺铂和吉西他滨治疗在不适合化疗的la/mUC虚弱患者群中安全性和依从性良好，且显示出有希望的初步生存结果。 

已知ICI与抗血管生成药物具有协同作用，多队列、开放标签的2期ALTN-AK105-II-02研究的队列4对Penpulimab与安罗替尼的联合治疗方案进行了探索[27]。分析显示：纳入2020.9-2022.4期间15例患者，中位随访9.8个月，经确认的ORR为33.3%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为80.0%，中位PFS为6.8个月，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）尚未达到，OS数据尚不成熟。其中，6例（40%）患者发生3级治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs），高血压（20%）最常见；未发生4-5级TRAEs；1例（6.7%）患者因3级心肌炎停用Penpulimab。这些研究结果提示Penpulimab联合安罗替尼在既往接受过治疗的la/mUC患者中表现出良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。 

在既往铂类不耐药的la/mUC患者中，一项多中心单臂II期研究探索Camrelizumab联合nab紫杉醇的抗肿瘤活性和安全性[28]。分析显示：截至2022.1纳入20例患者，中位PFS为5.81个月，ORR为25%，1例患者获得完全缓解。其中，10例患者（50%）发生≥3级AEs，1例患者发生严重的免疫相关肺炎。 

而对于既往未经治疗的不可耐受顺铂的la/mUC患者，EV-103队列K对比了EV单药 vs. EV联合帕博利珠单抗（EV+P）疗效和安全性（图10）[29]。分析显示：EV+P组ORR为64.5%，中位DOR未达到；EV单药组ORR为45.2%，中位DOR为13.2个月（表5）。EV+P组和EV单药组的严重TRAEs的发生率分别为 23.7%（18例）和15.1%（11例），其中导致死亡的TRAEs分别为EV+P组3.9%（3例，肺炎、呼吸衰竭和脓毒症）和EV单药组2.7%（2例，多器官衰竭和呼吸衰竭）。特别关注的TRAEs包括皮肤反应、周围神经病变、眼部疾病、高血糖和输注反应（表6）。 

图10 EV-103队列K研究设计

表5 EV单药 vs. EV+P的ORR（BICR） 

表6 EV治疗需特别关注的TRAEs  

总之，目前精准治疗及联合治疗是aUC研究的主要探索方向，有望优化aUC的治疗格局。  

2022 ESMO   —— 专家点评

专家简介

何志嵩 教授

主任医师、教授、博士生导师

北京大学第一医院泌尿外科主任

北京大学泌尿外科研究所副所长

中国临床肿瘤学会( CSCO )理事会理事

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会主任委员

中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主任委员

中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常务委员

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员

中国医师协会泌尿外科医师分会( CUDA )副会长

中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员

北京医学会泌尿外科分会委员

北京医师协会泌尿外科专科医师分会常务理事 

何志嵩教授点评

晚期UC的药物治疗经过数十载的沉寂，近年来取得了诸多进展。不过回顾过往，真实世界中晚期UC的治疗现状仍不容乐观，存在高度未满足的临床需求。所以，临床实践中仍需加强晚期UC的诊疗和管理工作，给予患者适合的治疗方法，改善其临床结局。立足当下，免疫治疗、靶向治疗、ADC药物等新药的出现为晚期UC患者提供了更多元、更有效的治疗选择。通过生物标志物筛选出优势人群，继续探索新型疗法一直是临床研究者努力的方向。展望未来，精准治疗和联合治疗是重要探索方向，或将优化晚期UC治疗格局。纵览今年ESMO会议晚期UC的研究进展，多个方面取得了可喜数据，期待以此为导向，携手新药物、新疗法，共同推进晚期UC规范、精准、联合、创新的治疗之路。

参考文献：

1. C. Knott, et al. Factors associated with the receipt of systemic treatment (tx) for metastatic urothelial carcinoma (mUC) in England. ESMO 2022. Abstract 1750P.

2. A.C. Maraz, et al. Real-world (RW) treatment (Tx) patterns and clinical outcomes in patients (pts) with metastatic urothelial carcinoma (mUC): Results of a nationwide, longitudinal, retrospective study in Hungary. ESMO 2022. Abstract 1756P.

3. J.C. Tapia, et al. Real-world outcomes before and after the access to immune-checkpoint inhibitors (ICI) in advanced urothelial carcinoma (aUC). ESMO 2022. Abstract 1763P.

4. J.A. Witjes, et al. European Association of Urology. EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer. Update march 2022.

5. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南2021. 北京:人民卫生出版社, 2021.8.

6. Roche Withdraws Atezolizumab Prior-Platinum Treated Metastatic Bladder Cancer Indication in the United States. OncLive. March 8, 2021. Accessed October 28,2021. https://www.onclive.com/view/roche-withdraws-atezolizumab-prior-platinum-treated-metastatic-bladder-cancer-indication-in-the-united-states

7. FDA Withdraws Durvalumab Indication For Bladder Cancer. Medindia. February 27, 2021. Accessed October 28,2021. https://www.medindia.net/news/fda-withdraws-durvalumab-indication-for-bladder-cancer-200120-1.html

8. Apolo AB, et al. Avelumab, an Anti-Programmed Death-Ligand 1 Antibody, In Patients With Refractory Metastatic Urothelial Carcinoma: Results From a Multicenter, Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2017 Jul 1;35(19):2117-2124.

9. Bellmunt J, et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1015-1026.

10. Powles T, et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2018 Feb 24;391(10122):748-757.

11. Peter O'Donnell, et al. Updated efficacy and safety profile of durvalumab monotherapy in urothelial carcinoma. AACR 2018. Abstract CT031.

12. Sharma P, et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):312-322.

13. E. Grande Pulido, et al. PD-L1 expression on immune cells by SP142 co-localises with dendritic cells and is associated with improved overall survival (OS) with atezolizumab in patients with untreated metastatic urothelial cancer (mUC). ESMO 2022. Abstract 1735O.

14. G.P . Sonpavde, et al. 4-factor model to predict response and survival benefit with durvalumab (D) in previously treated metastatic urinary tract carcinoma (mUTC). ESMO 2022. Abstract 1748P.

15. A. Tamalunas, et al. The vanishing clinical value of PD-L1 status as predictive biomarker in first-line treatment of urothelial carcinoma of the bladder. ESMO 2022. Abstract 1764P.

16. W. Xiao, et al. KDM6A mutation act as a potential immunotherapy biomarker in urothelial carcinoma. ESMO 2022. Abstract 1769P.

17. J.A. Ocejo Gallegos, et al. Genomic characteristics and clinical outcomes of HRAS-mutated urothelial bladder cancer. ESMO 2022. Abstract 1771P.

18. W. Sheng, et al. Association of CREBBP mutation with favorable outcome with immune checkpoint inhibitors in bladder cancer. ESMO 2022. Abstract 1774P.

19. J.B. Aragon-Ching, et al. Avelumab first-line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (UC): Results from patients with ‡12 mo of treatment in JAVELIN Bladder 100. ESMO 2022. Abstract 1760P.

20. P . Barthelemy, et al. Preliminary results from AVENANCE, an ongoing, noninterventional real-world, ambispective study of avelumab first-line (1L) maintenance treatment in patients (pts) with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC). ESMO 2022. Abstract 1757P.

21. C. Darr, et al. Enfortumab vedotin in metastatic urothelial carcinoma: Retrospective multicentre patient cohort. ESMO 2022. Abstract 1759P.

22. J-R. Li, et al. Treatment outcomes and FGFR alterations in unresectable locally advanced or metastatic urothelial cancer in Taiwan. ESMO 2022. Abstract 1776P.

23. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Bladder Cancer (Version2. 2022). May 20, 2022.

24. P .E. Spiess, et al. Comparative genomic alterations (GA) landscape in urothelial carcinoma of the bladder (UCB) in patients of South Asian ancestry (SAS) . ESMO 2022. Abstract 1778P.

25. A. Rizzo, et al. Clinicopathological features of FGFR3-mutated upper tract urothelial carcinoma: A genomic database analysis. ESMO 2022. Abstract 1761P.

26. G.A. De Velasco Oria, et al. Atezolizumab (ATZ) with split-doses of cisplatin plus gemcitabine in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (SOGUG-AUREA): A multicentre, single-arm phase II trial. ESMO 2022. Abstract 1741P.

27. Y . Sun, et al. ALTN-AK105-II-02 cohort 4: A phase II study of penpulimab plus anlotinib in patients (pts) with previously treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (UC) . ESMO 2022. Abstract 1743P.

28. H. Li, et al. Camrelizumab plus nab-paclitaxel in platinum-resistant patients with unresectable locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: A multicentre, single-arm, phase II study. ESMO 2022. Abstract 1744P.

29. J.E. Rosenberg, et al. Study EV-103 Cohort K: Antitumor activity of enfortumab vedotin (EV) monotherapy or in combination with pembrolizumab (P) in previously untreated cisplatin-

ineligible patients (pts) with locally advanced or metastatic urothelial cancer (la/mUC) . ESMO 2022. LBA73.