【说文解泌】免疫联合靶向治疗晚期二线肾细胞癌，首个中国多中心真实世界研究数据发表！_肾细胞癌_阿昔替尼

【说文解泌】免疫联合靶向治疗晚期二线肾细胞癌，首个中国多中心真实世界研究数据发表！

2021-08-20 来源：医脉通

关键词：肾细胞癌阿昔替尼

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在免疫检查点抑制剂（ICIs）应用之前，血管内皮生长因子信号通路抑制剂（VEGFR-TKIs）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路抑制剂是治疗转移性肾细胞癌（mRCC）患者的主要治疗药物。随着近年来ICIs和抗VEGF药物联合治疗的探索，mRCC的治疗格局已经全面改变。

2021年8月2日，上海交通大学医学院附属仁济医院黄吉炜副主任医师为第一作者，薛蔚副院长为通讯作者，在Cancer Communications（IF：10.3）上发表了题为“Clinical outcomes of second-line treatment following first-line VEGFR-TKI failure in patients with metastatic renal cell carcinoma: a comparison of axitinib alone and axitinib plus anti-PD-1 antibody”的论文，比较了PD-1抗体联合阿昔替尼和阿昔替尼单药用于VEGFR-TKIs一线治疗失败的mRCC患者的疗效。

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因地制宜，免疫联合靶向治疗在中国真实世界的探索

目前免疫联合治疗在mRCC一线治疗的地位已明确。六项大型国际多中心Ⅲ期临床研究^1-7证实，在晚期一线应用免疫联合治疗可延长患者的无进展生存期（PFS）（图1）。

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图1 一线免疫联合治疗晚期肾细胞癌的研究汇总

KEYNOTE-426研究中，与舒尼替尼相比，阿昔替尼联合帕博利珠单抗在既往未接受治疗的晚期RCC患者中，PFS和总生存期（OS）均展现优势。阿昔替尼联合帕博利珠单抗、卡博替尼联合纳武利尤单抗及仑伐替尼联合帕博利珠单抗先后被NCCN/EAU/CSCO指南推荐为一线治疗方案。对于VEGFR-TKIs一线治疗失败的患者，现阶段EAU指南推荐的标准治疗方案为纳武利尤单抗、卡博替尼或阿昔替尼⁸（图2）。

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图2 EAU指南推荐的VEGFR-TKIs治疗失败后的治疗方案

基于KEYNOTE-426研究结果，PD-1抗体联合阿昔替尼较阿昔替尼单药治疗的预期临床结局更好，但此方案在VEGFR-TKIs一线治疗失败后作为二线治疗选择缺乏探讨。由于国内肾癌研究起步较晚，目前一线免疫联合方案尚未在中国获批，VEGFR-TKIs仍为一线治疗选择。因此，在VEGFR-TKIs一线治疗失败后的患者中证实VEGFR-TKI联合ICI方案的疗效，具有积极的临床指导意义。此外，由于已公布结果的国际多中心研究入组患者均为晚期未经治疗的一线患者，探讨免疫联合靶向方案在一线VEGFR-TKIs治疗失败患者中的疗效，同样是学界关注的重要临床议题。

在此背景下，该回顾性中国多中心真实世界研究设计比较PD-1抗体联合阿昔替尼和阿昔替尼单药用于一线VEGFR-TKIs治疗失败的mRCC患者的客观缓解率（ORR）、PFS、OS以及毒性。临床数据来源于2015年10月至2020年10月期间，5家全国知名泌尿中心（包括上海交通大学医学院附属仁济医院、四川大学华西医院、复旦大学附属中山医院、浙江大学附属第一医院和浙江大学附属第二医院）的mRCC患者的电子医疗记录。

获益明确，二线免疫联合方案提高RCC的ORR和PFS

该研究共纳入255例一线VEGFR-TKIs治疗失败的患者，其中116例接受PD-1抗体（包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗）联合阿昔替尼治疗，139例接受阿昔替尼单药治疗。根据实体瘤v1.1疗效评价标准，联合治疗组和阿昔替尼单药组分别有37例和28例患者达部分缓解（PR）。联合治疗组的ORR显著高于阿昔替尼单药组（33.6% vs 20.1%，P=0.015）。

中位随访时间为25.7个月（95% CI：15.4-36.0），结果显示，联合治疗组的PFS显著长于阿昔替尼单药组，两组的中位PFS分别为11.7个月和7.5个月（P=0.002）（图3）。联合治疗组的中位OS尚未达到，阿昔替尼单药组中位OS为21.4个月，该结果在此随访时间内暂未达到统计学差异（P=0.201）（图4）。

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图3 PFS结果

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图4 OS结果

对比既往后线数据，不难发现，历史数据中二线VEGFR-TKIs单药的ORR为20%左右，PFS为7个月左右。而免疫联合治疗，无论是PD-1抗体联合Sitra或联合阿昔替尼，其ORR达33.6%~39%，PFS>10个月^9-14（图5）。

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图5 一线VEGFR-TKIs治疗失败后的治疗方案临床数据

随因而动，不同IMDC风险分层，不同治疗获益

根据基线特征和国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC），采用Cox风险回归模型分析患者的预后影响因素。结果发现，在PFS亚组分析中，IMDC中危（HR=0.490,95% CI：0.288-0.833）和高危（HR=0.516,95% CI：0.279-0.956）患者更能从联合治疗中获益（图6）。OS亚组分析显示，仅在IMDC中危mRCC患者中观察到联合治疗的获益（HR=0.346，95% CI：0.133-0.905）（图7）。

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图6 PFS亚组分析

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图7 OS亚组分析

进一步分析临床因素和生存之间的关系发现，IMDC风险分层、一线治疗因不良事件（AEs）而终止以及二线治疗方案与PFS显著相关；IMDC风险分层是OS的独立预后因素。值得注意的是，不同IMDC风险与PFS和OS的获益一致性存在些许差异。联合治疗中，IMDC中危和高危亚组PFS均延长，但低危亚组无差异；而OS获益仅见于IMDC中危亚组，这可能与高危亚组患者人数少以及研究随访时间短有关。根据KEYNOTE-426研究亚组分析结果，阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗延长IMDC中危和高危人群的OS（HR=0.64）和PFS（HR=0.67），与本研究的结果一致（图8）。

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图8 KEYNOTE-426研究ITT人群IMDC各亚组的OS率、PFS和ORR

立竿见影，含肉瘤样分化的mRCC接受免疫联合方案获益显著

本研究中，较之阿昔替尼单药，联合治疗显著延长伴有（HR=0.407，95% CI：0.167-0.995）肉瘤样分化患者的PFS（图6）。在接受VEGFR-TKIs治疗的mRCC患者中，有报道称含肉瘤样分化与较差预后相关。KEYNOTE-426研究亚组分析中，对于一线伴肉瘤样分化的患者，联合治疗较舒尼替尼单药治疗延长PFS（HR=0.54,95% CI：0.29-1.00），与本研究的结果一致。另外，其他针对一线免疫联合治疗注册研究中含肉瘤样分化患者的分析一致发现，这些患者接受免疫联合治疗的进展风险比总人群低，提示含肉瘤样分化的mRCC接受免疫联合方案获益更为显著（图9）。

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图9 伴肉瘤样分化患者在一线联合治疗研究中的疗效汇总

综上所述，VEGFR-TKIs一线治疗失败的mRCC患者，接受免疫联合治疗较阿昔替尼单药用于二线治疗，可延长PFS，提高ORR。IMDC风险仍是免疫联合阿昔替尼二线治疗的重要疗效预测临床指标，中高危患者从免疫联合治疗中获益显著。另外，含肉瘤样分化的患者由于疾病预后差且从免疫联合治疗中获益更显著，应当尽早接受免疫联合治疗。

参考文献：

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2. 2021 ASCO GU Abstract 269.

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7. 2020 ASCO GU Abstract 609.

8. 2021 EAU 肾细胞癌指南.

9. NEJM,2015;373:1814-1823.

10. LANCET 2011;378:1931-1939.

11. Lancet 2008; 372:449-456.