2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于6月4日至8日在线上举行，作为肿瘤学界规模最大、受众最多的盛会之一，ASCO年会将向各界学者展示最新的前沿进展。在激素受体阳性(HR +)晚期乳腺癌领域有哪些研究可能改变我们的临床实践呢？让我们一睹为快吧！

PALOMA-3研究

摘要1000 | 哌柏西利联合氟维司群用于HR +、人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者：PALOMA-3更新总生存期（OS）分析

背景：在PALOMA-3研究中，与安慰剂联合氟维司群相比，哌柏西利联合氟维司群显著延长了患者的无进展生存期（PFS）（单侧P <0. 0001）。最终根据指定方法得出的OS分析结果显示，中位随访时间44.8个月，与安慰剂联合氟维司群相比，哌柏西利联合氟维司群的OS有所改善（中位OS分别为34.9和28.0个月；HR=0. 814，95%CI 0. 644-1.029；单侧P=0.0429）。本次ASCO年会上将报告中位随访时间长达73.3个月的OS分析结果。 

方法：PALOMO-3研究是一项III期随机、双盲、平行、国际多中心研究，共入组521例绝经前/围绝经期/绝经后既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。按2：1随机接受氟维司群+哌柏西利（347例）或氟维司群+安慰剂（174例）治疗。主要终点为研究者评估的PFS。次要终点为OS。

结果：随着随访时间的延长，OS持续改善，HR达0.806 （95%CI，0. 654-0. 994；单侧P=0.0221）。哌柏西利联合氟维司群组的5年OS率为23.3%（95%CI 18.7-28.2），安慰剂联合氟维司群组为16.8%（95%CI 11.2-23.3）。除了内分泌抵抗或曾接受过化疗的患者外，在多数亚组中均观察到OS改善。尚未发现新的安全信号。

18例患者仍在接受治疗，其中15例（4.3%）接受哌柏西利联合氟维司群治疗，3例（1.7%）接受安慰剂联合氟维司群治疗。哌柏西利联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组中分别有20例（7.5%）和32例（22.2%）患者接受了后续CDK4/6抑制剂治疗。同时，ASCO上介绍了治疗结束时肿瘤突变谱（即ESRI, PIKCA, RB1）的ctDNA分析及其对OS的影响。

结论: 对于既往在内分泌治疗后出现进展的HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，持续6年以上的中位随访发现，哌柏西利联合氟维司群对OS的改善具有临床意义。

MONALEESA-3研究

摘要1001 | 氟维司群单药或联合ribociclib（RIB）用于治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者：III期临床试验MONALEESA-3 OS更新结果

背景: III期 MONALEESA-3研究(NCT02422615)既往发表的数据表明，与氟维司群联合安慰剂相比，ribociclib联合氟维司群作为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线（1L）或二线（2L）治疗，能显著改善其OS（中位OS分别为未达到和40.0个月；HR 0.72；95%CI 0.57-0.92，P=0.00455）。本次ASCO年会上更新了OS的最终结果；在研究揭盲之后，仍在安慰剂组中接受研究治疗的患者交叉至ribociclib组。研究者报告了额外中位随访16.9个月后OS的探索性分析结果，进一步证实了ribociclib的长期生存获益。

方法：将绝经后HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者按2: 1随机分配接受1L和2L的ribociclib联合氟维司群或安慰剂联合氟维司群治疗。通过Cox比例风险模型进行评估OS，并使用Kaplan-Meier方法进行总结。同时评估并总结了其他进展后终点，例如无进展生存期2 (PFS2) 、至后续化疗时间和无化疗生存期。

结果：在数据载止时（2020.10.13），中位随访时间为56.3个月 (最短为52.7 个月)，其中ribociclib组和安慰剂组分别有68例(14.0%)和21例 (8.7%)患者仍在治疗。随着随访时间的延长，与安慰剂联合氟维司群相比，ribociclib联合氟维司群显示出OS持续获益（中位OS分别为53.7 和41.5个月；HR 0.73；95%CI 0.59-0.90）。

与安慰剂联合氟维司群相比，ribociclib联合氟维司群在1L （中位OS分别为未达标和51.8个月；HR 0.64，95%CI 0.46-0.88）和2L治疗中（中位OS分别为39.7和33.7个月；HR 0.78；95%CI 0.59-1.04)OS均显著延长。亚组分析还显示，与意向治疗（ITT）人群相比，大多数亚组的OS获益一致。

ITT人群的PFS2、至后续化疗时间和无化疗生存率在ribociclib联合氟维司群组中更高。中止研究治疗的患者中，ribociclib组和安慰剂组分别有81.9%和86.4%的患者接受了后续的抗肿瘤治疗，其中两组分别有14.0%和30.0%的患者接受了CDK4/6抑制剂作为后续任意治疗。没有观察到新的安全信号。

结论：先前研究已经证实，与安慰剂联合氟维司群相比，ribociclib联合氟维司群能为绝经后HR +/ HER2- 晚期乳腺癌患者带来更稳健且有临床意义的OS获益。在近5年的随访后，继续维持该结论。在1L和2L治疗亚组中观察到了ribociclib的OS获益，这进一步支持了ribociclib在这些人群中的使用。该结果还显示, 与安慰剂相比，使用ribociclib的患者至后续化疗时间明显延迟。

中国之声：Dalpiciclib

摘要1002 | Dalpiciclib联合氟维司群用于治疗既往内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌

背景: Dalpiciclib（SHR6390）是一种新型CDK4/6抑制剂，已被证实单药在经治的HR +/HER2-晚期乳腺癌中具有耐受性和初步抗肿瘤活性。中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授团队评估了dalpiciclib联合氟维司群在晚期乳腺癌患者中的疗效。

方法：在这项随机、双盲的III期临床试验中，纳入了先前接受内分泌治疗后复发或进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。入组患者按2:1随机接受dalpiciclib（150 mg口服，每日1次，第1-21天, 每4周为一个周期）联合氟维司群（500 mg肌注，第1周期的第1和第15天，随后每4周的第1天）或安慰剂联合氟维司群。主要终点是研究者评估的PFS。截至2020年11月15日，已经发生了162例疾病进展或死亡（占预计总数的71.4%），并进行了预先计划的中期分析。相应的优势区间为单侧P= 0.0080。

结果：研究共入组361例患者，其中dalpiciclib+氟维司群组241例，安慰剂+氟维司群组120例。中位随访时间为10.5个月。相对于安慰剂联合氟维司群，dalpiciclib联合氟维司群显著改善了研究者评估的PFS（15.7个月vs 7.2个月），疾病进展或死亡风险降低58%（HR 0.42 [95%CI 0.31-0.58]；P <0.0001），独立评审委员会（IRC）评估PFS分别为13.6个月 vs 7.7个月（HR 0.45[95%CI 0.32-0.64]；P <0.0001）。

Dalpiciclib的优势已超出了基于时间的初始研究治疗的范围，扩展到了初次后续化疗（TFSCT；HR 0.47；95%CI 0. 32-0. 69；P <0. 0001）。OS数据尚不成熟，共记录25例死亡。在dalpiciclib联合氟维司群组，dalpiciclib的中位暴露时间为9.4个月，氟维司群为9.9个月。在安慰剂联合氟维司群组，氟维司群的中位暴露时间为6.1个月。Dalpiciclib联合氟维司群组最常见的3级或4级（发生率≥3%）不良事件是中性粒细胞减少症（分别为84.2%和0%）和白细胞减少症（分别为62.1%和0%）。Dalpiciclib联合氟维司群组因不良事件导致治疗中断的发生率为2.5%，而安慰剂联合氟维司群组为3.3%。两组严重不良事件发生率分别为5.8%和6.7%。

表1 疗效数据

结论：该研究达到了其主要终点，证实了与安慰剂联合氟维司群相比，dalpiciclib联合氟维司群可显著改善PFS，并且安全性可控。该研究的结果支持dalpiciclib联合氟维司群可作为内分泌治疗后复发或进展的HR+ / HER2- 晚期乳腺癌患者新的治疗选择。

中国之声：SYSUCC-002研究

摘要1003 | 曲妥珠单抗联合内分泌治疗或化疗用于HR+/HER2+的转移性乳腺癌的一线治疗：SYSUCC-002随机临床试验

背景：对于HR+/HER2+的转移性乳腺癌，目前尚无证据表明抗HER2联合内分泌疗法和抗HER2联合化疗哪种更好。中山大学肿瘤防治中心袁中玉教授团队开展的SYSUCC-002研究，旨在确定曲妥珠单抗加内分泌疗法是否与曲妥珠单抗联合化疗同样有效且毒性作用更低。

方法：SYSUCC-002研究是一项开放性、非劣效性的III期随机对照试验，在中国9家医院进行。研究纳入了经组织学确认为HR+/HER2+的晚期乳腺癌患者，按1:1随机分配接受曲妥珠单抗联合化疗(CT组)或内分泌治疗(ET组)。主要终点为PFS，HR的非劣效性上限为1.35。

结果：2013年9月16日-2019年12月28日期间，共纳入了392例患者，其中CT组与ET组各196例。在意向性治疗人群中, CT组的中位PFS为14.8个月，ET组的中位PFS为19.2个月，两组无显著差异（HR 0.88，95% CI 0.71-1.09；非劣效性P值< 0.0001）。

与ET组相比, CT组的不良事件发生率明显更高，包括白细胞减少症(分别为98例[50%]和13例[6.6%]）、恶心（93例[47%]和24例[12%]）、疲劳（47例[24%]和31例[16%]）、呕吐（45 [23%]和12例[6%]）、头痛（65例[33%]和24 例[12%]）和脱发（125 例[64%]和8例[4%]）。没有患者死于与治疗相关。

结论: 对于HR+/HER2+的转移性乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合内分泌治疗的疗效不劣于曲妥珠单抗联合化疗，且毒性更低。曲妥珠单抗联合内分泌治疗可提供更方便的治疗，且耐受性更好。

VERONICA研究

摘要1004 | 一项探索维奈克拉+氟维司群对比氟维司群单药用于雌激素受体（ER）阳性、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌二/三线治疗的随机 II 期临床研究

背景：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（ET）是ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准一线治疗方案，单药 ET 可以作为二线治疗。然而，大多数患者仍不可避免耐药。抗凋亡蛋白 BCL2作为一种新的治疗靶点，在约 85% 的原发性 ER+乳腺癌中过表达。维奈克拉是一种有效的选择性 BCL2 抑制剂，在既往接受过 ET 治疗的 ER+和 BCL2+晚期乳腺癌患者中具有良好的临床活性。在这里研究者报告了VERONICA研究预先指定的初步分析和更新分析。

方法：研究纳入年龄≥18岁的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，均在确诊后接受 ≤ 2 线 ET 治疗且未曾接受过化疗，并在 CDK4/6 抑制剂治疗（既往接受 ≥ 8 周的治疗）期间或之后肿瘤复发/进展。患者按1:1随机接受维奈克拉（口服；800 mg/天）+氟维司群（肌注；500 mg，给药时间为第1周期的第1天和第15天，随后28 天周期的第1天）或氟维司群单药治疗，直至发生疾病进展、不可耐受的毒性反应、撤回知情同意、死亡或预定的研究结束。根据既往在确诊局部晚期或转移性乳腺癌患者中的治疗安排（一线或二线）和BCL2状态（高或低）对患者进行分层。主要终点是临床获益率（CBR；完全缓解、部分缓解和疾病稳定 ≥ 24 周）。次要终点包括PFS和OS。同时进行了安全性和探索性的亚组分析。

结果：在初步分析中（数据截止日期：2020年8月5日），103 例患者被随机分配接受维奈克拉+氟维司群或氟维司群单药治疗。结果显示，两组之间的CBR 相似（联合治疗组：11.8%[n = 6/51；95% CI 4.44–23.87]；单药组：13.7%[7/51；5.70–26.26]；风险差异：-1.96%[95%CI -16.86-12.94]）。

联合治疗组的中位 PFS 为 2.69 个月（95%CI 1.94–3.71），而单药组为 1.94 个月（1.84–3.55）（分层危险比：0.94[95%CI 0.61–1.45]）。与意向性治疗（ITT）人群相比，高BCL2表达和低BCL2表达亚组的 CBR 和 PFS 结果相似。与单药组相比，在联合治疗组中观察到更多的 3-4 级不良事件（13/50[26%] vs 6/51[11.8%]）。安全性特征与既往研究一致。在更新的分析中（数据截止日期：2020 年 10 月 22 日），OS 数据尚未成熟（事件/患者比率为 35.0%）；联合治疗组的中位 OS 为 16.99 个月，而单药组未达到（分层风险比 2.06[1.04-4.09]）。

结论：VERONICA研究初步分析显示，在内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂难治性局部晚期或转移性乳腺癌患者中，与氟维司群单药相比，维奈克拉+氟维司群未显示出 CBR 或 PFS 改善。生物标志物分析正在进行中。

参考文献：

1.Overall survival (OS) with palbociclib (PAL) + fulvestrant (FUL) in women with hormone receptor–positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): Updated analyses from PALOMA-3.2021 ASCO.ABSTRACT 1000

2.Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant (FUL) ± ribociclib (RIB).2021 ASCO.ABSTRACT 1001

3.Dalpiciclib versus placebo plus fulvestrant in HR+/HER2- advanced breast cancer that relapsed or progressed on previous endocrine therapy (DAWNA-1): A multicenter, randomized, phase 3 study.2021 ASCO.ABSTRACT 1002

4.Trastuzumab plus endocrine therapy or chemotherapy as first-line treatment for metastatic breast cancer with hormone receptor-positive and HER2-positive: The sysucc-002 randomized clinical trial.2021 ASCO.ABSTRACT 1003

5.Results from VERONICA: A randomized, phase II study of second-/third-line 维奈克拉 (VEN) + fulvestrant (F) versus F alone in estrogen receptor (ER)-positive, HER2-negative, locally advanced, or metastatic breast cancer (LA/MBC).2021 ASCO.ABSTRACT 1004

 

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