近年来，随着
5525：mCRPC患者HSD3B1基因突变与ABI和ENZA治疗预后的相关性分析临床
HSD3B1胚系突变（A>C）常与mHSPC患者雄激素合成的增加及更差的ADT预后相关。该研究评估了HSD3B1突变对mCRPC患者使用阿比特龙或
该研究分为两个队列，入组来自两个中心共547例接受过阿比特龙或恩扎卢胺治疗的mCRPC患者，并评估患者HSD3B1的基因型与预后的关系。[1]
研究中，野生型同源HSD3B1（AA），杂合子（AC）及同源变异（CC）基因型分别占患者的45.6%，29.4%及15%。mCRPC已知的预后因素如血红素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、基线PSA值等在该研究中均与至PSA进展时间（Time To PSA Progressino, TTPP）及至进展时间(Time To Progression,TTP)密切相关。HSD3B1同源变异（CC）与更差的TTP密切相关(HR 1.31, p = 0.032)且会导致更低的PSA应答率（48%，AA为62%、AC为65%；p = 0.019）。OS整体上未观察到差异，但在其中一个队列中CC型有显著更差的预后（HR 1.97, p = 0.016)。HSD3B1基因型与至CRPC的时间并没有显著关系。多变量分析中，碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血红素、以及一线治疗使用阿比特龙或恩扎卢胺与mCRPC患者的TTP及TTPP密切相关，而患者HSD3B1的基因型与TTP并没有显著关联。
尽管有一些证据提示，使用阿比特龙或恩扎卢胺治疗的mCRPC患者，当存在HSD3B1同源变异（CC型）时TTP更短，PSA应答率更低；然而在多变量分析中，HSD3B1（CC）并未展示出显著的预后预测能力。因此，HSD3B1基因突变可能并不能当作预测mCRPC使用新型内分泌治疗疗效的独立预测因素。
5529：cfDNA中的AR增强子及其定位基因变异可作为mPC患者AR耐药的生物标志物
内分泌治疗是转移性前列腺癌患者(mPCa)的标准治疗方案，尽管大多数患者都可以从初始的内分泌治疗中获益，然而临床中仍然存在对内分泌治疗原发耐药的转移性前列腺癌患者，且目前尚没有准确度足够高的检测方案，这对前列腺癌的个体化治疗带来了挑战。
为此，作者团队开发了一套基于cfDNA（cell-free DNA）的检测方案（EnhanceAR-Seq）以检测包括AR增强子拷贝数增多在内的各种基因改变，AR增强子拷贝数增加是一种可在约81%的mPCa患者体内检测到的常见的预测治疗抵抗的生物标志物。
该研究共前瞻性入组了40例mPCa患者，并使用EnhanceAR-Seq检测血浆cfDNA；其中有25例患者在进行cfDNA检测的同时行CTC AR-V7检测。所有患者均接受了雄激素轴靶向治疗如阿比特龙或恩扎卢胺，并规律随访检查。原发耐药被定义为开始治疗4个月内发生PSA进展、治疗方案改变或患者死亡，或开始治疗6个月内出现影像医学的进展。
使用EnhanceAR-Seq共检测出AR增强子突变18例（45%），TP53突变8例（20%）及PTEN突变6例（15%）。cfDNA检测中AR增强子的改变（拷贝数增加，串联复制，及点突变）与雄激素轴靶向治疗原发耐药强相关（阳性预测值PPV=100%, 灵敏度=89%），基于EnhanceAR-Seq的cfDNA检测方案的表现显著优于CTC AR-V7检测，AR-V7在研究中仅检测出2例原发耐药患者 (PPV=50%, 灵敏度6%)。AR增强子改变的患者有更差的PFS (HR = 11.5, P = 0.0015)及OS (HR = 6.8, P = 0.0002;)。
因此可以得知，基于cfDNA的AR增强子检测有潜在的预测AR轴靶向治疗原发耐药的能力，且其灵敏度明显高于经临床验证的CTC AR-V7检测方法，可在不同临床时间节点应用并指导后续治疗决策的制定。[2]
5562：ctDNA与肿瘤负荷的相关性（GALAHAD, TITAN及SPARTAN的研究样本）
这是一篇基于计算机检测方法对三个不同前列腺癌疾病阶段的III期临床研究中ctDNA的表达情况进行分析，探索ctDNA与前列腺癌肿瘤负荷及疾病预后关系的报道。
在该研究中，GALAHAD (
对于NM-CRPC患者，治疗前ctDNA阳性率7.5%，治疗结束时为27%；治疗前的mHSPC患者ctDNA阳性率为23.7%，治疗结束时为63.6%，而接受过3+线治疗的mCRPC患者ctDNA阳性率为66%；ctDNA+与NM-CRPC，mHSPC以及mCRPC患者的肿瘤负荷有明显的相关性，同时，无论何种疾病状态，治疗结束时ctDNA+的患者后续OS及PFS2均更差[NM-CRPC：(HR OS: 2.73, p<0.0001; PFS2: 2.00, p=0.0002)；mHSPC：(HR OS: 7.59, p<0.0001; PFS2: 4.84, p<0.0001)]。
因此，ctDNA+与患者的肿瘤负荷显著相关，且随着疾病的进展，ctDNA+患者比例逐渐增加。无论患者疾病状态，在疾病治疗结束时ctDNA+预示着更差的后续治疗的预后。[3]
图1 一线治疗结束时，ctDNA阳性的患者，后续OS明显更差
5527：真实世界数据提示BRCA突变分型与PARP在mCRPC患者中疗效相关
BRCA 1/2基因的失活导致同源重组功能缺失，且为PARP抑制剂在mCRPC疗效的预测指标。BRCA回复突变是一种常在PARP抑制剂耐药的患者中检测到的，可将BRCA蛋白功能恢复正常的基因突变。肿瘤内纯合子基因缺失（BRCAdel）的患者无法产生回复突变，因此该研究假设BRCAdel患者相对于存在其他BRCA改变的患者，使用PARP抑制剂有更长久的获益时间。
该研究为基于数据库已有数据进行分析的回顾性研究，共入组了自2011年1月1日至2019年9月31日的共829例mCRPC患者。其中15例（1.8%）患者检测出BRCA1突变，71例（8.6%）患者检测出BRCA2突变，另有2例患者同时存在两种突变。这些患者中，26%的BRCA基因改变为BRCAdel，67%为编码突变，余下的7%为基因组重排。共有25名（28%）存在BRCA基因改变的患者接受了PARP抑制剂的治疗，并用在其中11例患者的1线或2线的治疗，这11位患者中，43%为BRCAdel，44%为其他BRCA改变。
存在BRCAdel的患者，其中位TTD显著长于其他BRCA突变的患者（n=18）（22.7 vs. 9.2 个月; HR: 0.16），然而中位OS未观察到统计学的显著差异(31.5 vs. 11.9 个月; HR: 0.20), 同时对一线治疗选择新型内分泌治疗的BRCA突变患者，BRCAdel（n=7）与其他BRCA突变（n=19）的TTD并未观察到显著统计学差异(3.4 vs. 5.7 个月; HR: 1.16)。[4]
该研究提示不同BRCA突变类型的患者其PARP抑制剂疗效可能不同，而BRCAdel的肿瘤无法产生回复突变进而不会使BRCA功能恢复可能一定程度上可以解释这种突变与疗效的差异性。
5538&5539：PROfound研究：
这两篇研究评估在PROfound III期临床研究中，对于存在同源重组修复基因改变的mCRPC患者，奥拉帕利相对于pcNHA（基于临床医生决策选择的新型内分泌治疗方案，恩扎卢胺或阿比特龙）的生活质量影响。
整组人群的疼痛改善中，6月无疼痛进展率及12月无疼痛进展率评估显示，奥拉帕利治疗组（85%及76%）明显好于pcNHA组（75%及51%）。整体无疼痛进展的患者比例同样青睐奥拉帕利治疗组；奥拉帕利组首次阿片类镇痛药用药时间为18个月，显著长于pcNHA组患者的9个月。[5]
图2 使用奥拉帕利vs续贯新型内分泌治疗（NHA）的至疼痛进展时间
整组人群生活质量改善中，奥拉帕利及pcNHA两组患者的基线FACT-P评分相近。在整个治疗过程中，除FWB（功能健康）及FAPSI-6（FACT晚期前列腺症状指数）两个评分表外，奥拉帕利组患者的FACT-P整体评分及各个亚组评分均高于pcNHA组。尽管没有统计学差异，FACT-P整体评分、TOI、FAPISI-6、PWB及PCS评分在至症状恶化时间的推迟上均倾向于奥拉帕利组。[6]
图3 奥拉帕利vs续贯新型内分泌治疗（NHA）对生活质量的改善
这两项报告进一步补足了PARP抑制剂治疗存在HRR基因突变的mCRPC患者的生活质量数据。对于这部分患者，PARP抑制剂不仅可带来更长久的生存，也可为患者带来明显更好的生活质量。
5549&5548：Lu177-PSMA治疗mCRPC的总生存结果与预后指标
LuPSMA是一种使用镥-177(177Lu)对前列腺特异性膜抗原(prostate membrane-specific antigen，PSMA)进行同位素标记的前列腺癌新型放射性核素治疗方案。一项开放标签的随机、前瞻性、双中心单臂II期临床研究入组了使用至少一线新型内分泌药物且发生疾病进展的mCRPC患者。入组患者每8±1周为一个周期接受177Lu-PSMA-617放射性核素治疗，最多4个周期，并随机分入两个治疗组（6.0或7.4GBq）。主要研究终点为PSA应答率。
2个疗程后，共有11/43 (26%) 例患者PSA下降≥50%，在整个治疗过程中，PSA下降≥50%的患者共有16/43 (37%)例。9/43（21%）例患者PSA下降≥90%，共有23/43（53%）人有任何程度的PSA下降（>0%），而中位随访19.5个月后，整体人群的中位OS位14.8个月，6.0GBq治疗组患者中位OS为15.7个月，7.4GBq组位OS为13.5个月 (p=0.68)。接受2个疗程时PSA下降≥50%的患者有更长的OS：20.1 vs. 13.6 个月(p=0.091), 以及20.1 vs. 11.6 个月 (p=0.002)。[7]
图4 LuPSMA放射性核素治疗应答者（左）和无应答者（右）的PSA及影像学改变
表1 不同周期时 LuPSMA治疗的PSA应答率
另一项是德国、美国、澳大利亚的六个中心的使用LuPSMA治疗的mCRPC患者使用24个预先设定的预后因素，评估其与患者OS及PSA无进展生存（PSA-PFS）的相关性。
研究一共入组了267例患者，中位OS 13个月，中位PSA-PFS为4个月，多变量分析后显示，疾病进展更快、治疗线数更少、使用过化疗，更低的血红素水平、更多的转移灶数量、更多转移灶类型、以及存在内脏转移与更差的OS与PSA-PFS相关相关，同时，更高的PSMA阳性转移灶负荷以及更高的SUVmean也与更好的PSA-PFS相关。[8]
这两个研究分别对应了LuPSMA的剂量/疗效，以及预后因素分析，为后续临床医生使用LuPSMA进行晚期前列腺癌的治疗提供了可以参考的依据。
专家点评
不论是前列腺癌还是其他癌种，根据患者检测结果个体化制定治疗方案是近年来在国内逐渐被临床医生关注的方向。
基于血液的检测方案是基因检测常用的检测手段。既往前列腺癌基因检测最常用的是ctDNA与CTC，随着疾病的进展与治疗线的增加，ctDNA阳性率逐渐增加，ctDNA阳性的患者在OS, PFS2等多个终点预后均更差，更需要及早开始更加积极的治疗方案、且这部分患者也可能是未来包括精准治疗、联合治疗在内的临床研究可选择的患者类型。
内分泌治疗是当前转移性前列腺癌的标准治疗，在治疗开始前找出原发耐药的患者是临床中一直以来的难题。既往基于CTC检测AR-V7尽管对发现原发耐药患者有一定的参考性，然而仍有AR-V7阳性却依旧有效的报道。今年ASCO大会上提出的基于cfDNA的新检测手段，相对于既往的CTC AR-V7有明显更高的阳性预测值及灵敏度。临床医生基于基因检测结果决定使用新型内分泌治疗或化疗作为晚期前列腺癌一线治疗手段的未来可期。
在前列腺癌的精准治疗方案选择中，PARP抑制剂是近年来升起的一颗新星。随着奥拉帕利及卢卡帕利这两种PARP抑制剂在今年5月相继获批，未来PARP抑制剂有望成为存在同源重组修复基因缺陷的mCRPC患者的标准治疗之一。根据NCCN指南的推荐，前列腺癌患者一旦发生转移，即推荐行基因检测以排查同源重组修复基因改变，但直到疾病进入mCRPC二线时才对这些患者推荐行PARP抑制剂治疗。研究发现，对于这部分接受过新型内分泌治疗的HRRd mCRPC患者，相对于再接受另一线新型内分泌治疗，使用PARP抑制剂可带来更长久的生存获益、以及更好的生活质量，且突变类型为BRCA缺失的患者由于无法发生BRCA回复突变，PARP抑制剂的获益时间可能更长，这为经过多线治疗的mCRPC患者的个体化用药提供了新的依据。
前列腺特异性膜抗原（PSMA）近年来常被临床医生提及，在国内包括301医院在内的多家中心也在积极开展基于PSMA的新型影像学检测手段及治疗方案，结果颇丰。使用同位素标记PSMA的放射性核素治疗方案是不同于既往仅把PSMA作为影像学显影剂，而是当作放射性同位素的载体，以求特异性近距离对癌细胞行系统性放射治疗。今年ASCO的两篇摘要分别探索了177Lu标记的PSMA放射性核素治疗的剂量-安全性，以及预后相关因素。个人认为，由于PSMA可以更高精度的检测出术后BCR患者体内的微小转移灶，未来基于PSMA的放射性核素治疗很有希望作为术后PSMA阳性患者挽救性治疗的标准方案，为BCR及NM-CRPC的前列腺癌患者带来除新型内分泌治疗，如阿帕他胺等药物之外的新的希望。
王保军教授
医学博士，副主任医师，解放军总医院
第11届CUA肿瘤学组委员
CUA青委会肿瘤学组委员
中国自动化学会医学机器人专业委员会常务委员
中国研究型医院学会智能医学专业委员会委员
北京抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会青年委员
国际泌尿系统杂志编委
微创泌尿外科杂志编委
参考文献
1. Aragon I et al. HSD3B1 (1245A>C) polymorphism and clinical outcomes in metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) patients treated with abiraterone acetate (AA) and enzalutamide (ENZA): Results from two prospective studies. Abstract #5525, ASCO 20202. Maher C et al. AR enhancer and locus genomic alterations as cell-free DNA biomarkers of primary resistance to AR-directed treatment of metastatic prostate cancer. Abstract #5529, ASCO 20203. Attard G et al.Association of detectable levels of circulating tumor DNA (ctDNA) with disease burden in prostate cancer (PC). Abstract #5562, ASCO 20204. Antonarakis ES et al. Association of BRCA alteration (alt) type with real-world (RW) outcomes to PARP inhibitors (PARPi) in patients (pts) with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC). Abstract #5527, ASCO 20205. Saad F et al. Impact of olaparib vs physician’s choice of new hormonal agent (pcNHA) on burden of pain in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): PROfound. Abstract #5538, ASCO 20206. Thiery-Vuillemin A et al. Health-related quality of life (HRQoL) for olaparib versus enzalutamide or abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations: PROfound. Abstract #5539, ASCO 20207. Calais J et al. Overall survival after 177 Lu-PSMA-617 molecular radiotherapy in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer: Post-hoc analysis of a prospective phase II trial. Abstract #5549, ASCO 20208. Gafita A et al. Prognostic markers for overall survival and outcome to LuPSMA radionuclide treatment in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer.Abstract #5548, ASCO 2020
来源：“泌尿科那点事儿”微信公众号
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