2019年5月31日-6月4日，世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥隆重召开。本次ASCO年会上，强效、高选择性RET抑制剂BLU-667治疗晚期RET融合阳性NSCLC患者的I期临床研究结果荣登ASCO口头报告的舞台。研究结果显示，BLU-667具有强效、持久和广泛的抗肿瘤活性，可使RET融合阳性晚期NSCLC患者的ORR高达58%，且患者耐受性良好。医脉通第一时间邀请了广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长、中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席吴一龙教授对该研究进行点评。
2018年全球癌症流行病学最新数据显示，肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤1。在中国，肺癌的发病率和死亡率也位居所有恶性肿瘤的首位。2015年我国新发肺癌患者约为78.7万，死亡患者约为63.1万2。其中
近年来，针对驱动基因的个体化分子靶向治疗，因其显著的疗效和良好的安全性，已成为晚期驱动基因阳性NSCLC患者的标准治疗。其中，受体酪氨酸激酶转染重排基因（RET）的异常激活是导致多种实体肿瘤生长和增殖的关键驱动因子。NSCLC患者中约2%会发生RET融合基因突变。目前为止，全球尚无上市的选择性RET抑制剂3。
研究概述
BLU-667是由Blueprint Medicines Corporation公司开发的一种口服、强效、高选择性的靶向致癌性RET变异的小分子抑制剂。本次ASCO会议上，研究者更新了ARROW研究中BLU-667治疗RET融合阳性NSCLC患者的进一步研究结果3。
ARROW研究（NCT03037385）是BLU-667治疗晚期RET阳性患者的一项全球性的Ⅰ期临床试验，旨在评估口服BLU-667在甲状腺髓样癌（MTC）、RET基因变异的NSCLC和其他RET基因变异的实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和初步的抗肿瘤活性。该研究由2部分组成，即剂量递增部分（DE，30-600mg/天，QD或BID）和剂量扩展部分[DX, 建议的第2阶段剂量（RP2D，400mg QD）]。
截至数据统计时，120名参加DX部分的RET融合阳性晚期NSCLC患者（66%携带KIF5B融合，13%携带CCDC6融合，21%携带其他/未知RET变异）接受BLU-667治疗。参加本研究前，患者接受过的抗肿瘤药物类别的中位数为2（范围为0-11），包括化疗（77%）、免疫治疗（39%）和MKI（18%）。40%的患者基线存在脑转移。
在48名有可测量病灶且至少进行过一次随访评估的患者中，客观缓解率（ORR）为58%（95% CI：43%-72%，1例CR，27例PR，18例SD，2例PD）。疾病控制率（DCR）为96%（46/48）。在既往接受过铂类化疗的35名患者中，其ORR高达60%（1例CR，20例PR，14例SD），DCR为100%。
在接受过和未接受过免疫治疗以及研究纳入的RET融合类型患者中，均有患者出现了治疗缓解。同时观察到颅内脑转移灶有缩小的迹象。截至数据统计时，82%有响应的NSCLC患者仍在接受治疗。
安全性方面，与BLU-677治疗相关的毒性反应的严重程度级别一般较低且可逆，主要包括
研究结果显示，BLU-667具有强效、持久和广泛的抗肿瘤活性，在RET融合阳性晚期NSCLC患者中具有良好的耐受性。
专家点评
众所周知，近年来，随着一系列肿瘤驱动基因的发现，肺癌诊疗领域已经发生了翻天覆地的变化。除既往研究较多的EGFR、ALK靶点外，ROS1、KRAS 、cMet、BRAF和RET等新靶点的发现也为临床治疗提供了新的思路，明确这些基因突变的频率及临床意义，对指导肺癌的临床治疗有着重要的意义。现已发现多种疾病的发生与RET基因突变有密切关系，如甲状腺髓样癌（MTC）、甲状腺乳头状癌（PTC）、NSCLC等。
NSCLC患者中约1%～2%存在RET融合基因，且我国肺癌患者基数庞大，临床治疗中这类患者并不少见，但目前全球尚无选择性的RET抑制剂上市。今年ASCO会议上，ARROW研究的进一步更新结果显示，BLU-667是一种有高度潜力的选择性RET抑制剂，在RET融合阳性晚期NSCLC患者中表现出有前景临床活性且耐受性良好。目前，美国食品药品监督管理局已授予BLU-667突破性疗法认定，用于治疗RET突变阳性MTC患者。
据悉，基石药业2018年6月已和Blueprint Medicines达成独家合作，正在全力推进BLU-667在我国的临床研发。2019年3月18日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准了RET抑制剂BLU-667在中国的I期临床试验。我们期待ARROW试验的中国部分能获得与全球研究一致的结果，希望能尽早将这一候选药物带给中国患者。
参考文献
1.Freddie B , Jacques F , Isabelle S , et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018.
2. 郑荣寿, 孙可欣, 张思维, et al. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(1):19-28.
3.Gainor JF, Lee DH, Curigliano G, et al. Clinical activity and tolerability of BLU-667, a highly potent and selective RET inhibitor, in patients (pts) with advanced RET-fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2019,Abstract 9008.
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