2019年5月31日-6月4日，全球肿瘤领域的年度盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥隆重召开。本次ASCO会议上公布了 avapritinib 在晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者中的一项国际多中心临床试验NAVIGATOR I期研究（NCT02508532）的更新结果。研究结果显示， avapritinib 在四线及以上和 PDGFRα 外显子 18 突变的 GIST 中具有令人鼓舞的临床活性。医脉通第一时间邀请了北京大学肿瘤医院沈琳教授对该研究进行点评。

点评嘉宾

沈琳 教授

北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任

北京市肿瘤防治研究所副所长

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长

中国老年医学学会肿瘤分会会长

中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会主任委员

中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗专业委员会副主任委员

中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会副主任委员

中国胃肠道肿瘤临床试验协作组（CGOG）执行主席

人民卫生出版社《肿瘤综合治疗电子杂志》、

《中国医学前沿杂志(电子版)》主编

胃肠道间质瘤（GIST）属于少见的间叶组织肿瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的 0.1％～3％ ，发病率为 1～1.5/10 万。 GIST 可以发生于消化道的任何部位，以胃和小肠最为常见，分子机制是编码酪氨酸激酶受体蛋白基因 KIT（CD117） 或血小板源性生长因子受体 α（PDGFRα） 基因激活突变所致。据统计，85％ 以上的 GIST 属于 KIT 基因突变激活，无 KIT 突变者 80％ 有 PDGFRα 基因突变^1,2。

近 20 年来，随着对 GIST 相关信号转导通路的认识不断加深和分子靶向治疗的进展，极大地改善了 GIST 患者的总体疗效和预后。然而耐药问题不可避免。Avapritinib 的出现，为 GIST 治疗带来了新希望。

研究概述

Avapritinib（BLU-285）是一种口服的、强效选择性的 KIT 和 PDGFRα 抑制剂。Avapritinib 在 KIT 和 PDGFRα 突变的胃肠道间质瘤（GIST）中显示了广泛的抑制作用，包括 PDGFRα 基因 D842V 突变和其他原发或继发耐药突变³。

2018年的结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会上，研究者公布了 avapritinib 用于治疗 GIST 患者的I期临床试验结果⁴。截至 2018 年 10 月 15 日的数据显示，在 GIST 患者中，avapritinib 具有明显的抗肿瘤活性：

➤在既往接受过四线或以上治疗的晚期 GIST 患者（109例）中，60% 的患者观察到了肿瘤体积缩小，客观缓解率（ORR）为 20% ，中位缓解持续时间（mDOR）为 7.3 个 月（95% Cl: 7.2-NE）；

➤在既往未接受过瑞戈非尼治疗的三线/四线治疗患者（23例）中，78% 的患者观察到了肿瘤体积缩小，ORR 为 26% ，mDOR 为 10.2 个月（95% Cl: 4.2-NE）；

➤在 PDGFRα D842V 突变的 GIST 患者（56例）中，98% 的患者观察到了肿瘤体积缩小，ORR 为 84% ，12个月 mDOR 为 76.3% ， 12 个月 PFS 为 81.3% 。

➤大多数 AE 为 1-2 级。Avapritinib 初步疗效令人鼓舞，给 ＧIST 的治疗带来新的希望。

本次 ASCO 会议上，研究者再次更新了 avapritinib 的研究数据，对于既往至少接受过 2 种酪氨酸激酶抑制剂（包含伊马替尼）治疗进展的无法切除的 PDGFRα 基因 D842V 突变或其他突变的 GIST 成年患者给予 avapritinib 口服治疗。评估 avapritinib 在四线及以上和 PDGFRα 外显子 18 突变（Ex 18）的 GIST 中的疗效和安全性³。

➤截至 2018年11月16日，共纳入 237 例患者。其中包括 111 例四线及以上患者（主要为KIT突变）和 43 例 PDGFRα Ex 18 患者。

➤111 例四线或以上的 GIST 患者，ORR 为 22%，mDOR 为 10.2 个月（95％Cl：7.2-NE）；43 例 PDGFRα Ex 18 突变的 GIST 患者，ORR 为 86% ，mDOR 未达到（95％Cl：11.3-NE）。

➤大多数 AE 为 1-2 级，最常见的是恶心（63％），乏力（58％），贫血（49％），眶周水肿（42％），腹泻（40％），呕吐（40％），食欲减退（38％），流泪增加（33％），外周性水肿（33％）和记忆障碍（最常见的认知AE，29％）。3-4 级相关 AE ≥2％，为贫血，乏力，低磷血症，高胆红素血症，中性粒细胞减少和腹泻。10％ 的患者由于治疗相关 AE 而终止治疗。

综上所述，avapritinib 对既往治疗无效的晚期 GIST 患者具有明显的临床活性。在四线及以上治疗中，avapritinib 的 ORR 和 DOR 超过了获批的二线/三线疗效，并且在 D842V 突变和 Ex 18 以外的 PDGFRα 突变患者中显示出前所未有的活性。

专家点评

自 KIT 和 PDGFRα 基因突变被发现以后， GIST 患者治疗模式发生了巨大改变。但随着 GIST 患者对伊马替尼、瑞戈菲尼等 TKI 显示出原发耐药，寻找耐药的原因、机制，研发新的替代药物也成为研究者关注的问题。 avapritinib 被发现在 KIT 和 PDGFRα 突变的 GIST 中显示了广泛的抑制作用，包括 PDGFRα 基因 D842V 突变和其他原发或继发耐药突变。目前， avapritinib 已获美国食品和药物管理局（FDA）授予的突破性疗法认定，用于治疗携带 PDGFRα D842V 突变的不可切除或转移性 GIST 患者。今年 ASCO 会议上， NAVIGATOR  I期研究数据的进一步更新证实了 avapritinib 在四线及以上和 PDGFRα 外显子 18 突变的 GIST 中具有令人鼓舞的临床活性。我们希望在临床研究中可以挖掘出 avapritinib 更多的潜力，让更多的 GIST 患者获益。

参考文献

1. 周岩冰. 胃肠道间质瘤的诊断与治疗现状.中华普通外科杂志.2017;32(7):549-552.

2. Keung EZ, Fairweather M, Raut CP. The Role of Surgery in Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors. Curr Treat Options Oncol. 2016 Feb;17(2):8.

3. Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST).ASCO 2019, Abstract 11022.

4. Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Avapritinib is Highly Active and Well-tolerated in Patients With Advanced GIST Driven by a Diverse Variety of Oncogenic Mutations in KIT and PDGFRA.CTOS 2018, Abstract no: 3027631.

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