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2019年美国癌症研究协会(AACR)年会于2019年3月29日—4月3日在美国亚特兰大举行。AACR年会是世界上规模最大的癌症研究会议之一，今年AACR大会主题为“综合性癌症科学•全球影响•个性化患者护理”。MET扩增是EGFR TKI常见耐药机制之一。因此，EGFR TKI和MET抑制剂联合治疗是目前研究热点之一。在之前研究中，EGFR TKI联合MET抑制剂疗效并不尽人意，这可能部分要归因于合适的治疗人群和药物的选择。那么今年AACR年会上公布的Ib期TATTON临床研究的2个研究队列的中期研究结果如何？以下简要介绍这两项研究。

摘要号CT033

TATTONIb期扩增队列：奥希替尼联合沃利替尼（Savolitinib）治疗经第三代EGFR TKI治疗进展后的MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌患者

研究背景：

MET扩增是EGFR-TKI耐药的常见机制之一，第三代EGFR-TKI（包括奥希替尼）治疗后发现~20％的EGFR突变NSCLC患者存在MET扩增。因此，MET 抑制剂联合EGFR抑制剂是一种较受关注的治疗方法。 沃利替尼是一种口服、有效和高选择性的MET抑制剂。TATTON研究是一项开放标签、多中心Ib期临床研究（NCT02143466），这项扩展队列的初步研究显示，沃利替尼联合奥希替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出的可接受安全性和较好的抗肿瘤活性。本次AACR大会汇报了扩展队列的中期研究数据。

研究方法：

入组条件为患者年龄≥18岁、WHO体力状态评分为0~1、局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC、先前一种或以上EGFR-TKI（包括第三代EGFR-TKI）治疗后进展的患者。基于患者的MET阳性状态（NGS，FISH [MET基因拷贝≥5或MET / CEP7比率≥2]或免疫组织化学结果[≥50%肿瘤细胞中+3]）入组患者。患者接受奥希替尼 80 mg （每日1次）联合沃利替尼600 mg（每日1次） 。主要研究终点是安全性和耐受性，次要研究终点是抗肿瘤活性。

研究结果：

截至2018年2月，研究入组48例接受治疗的患者。患者中位年龄为59岁，27例（56％）患者为男性，37例（77％）患者为亚洲人。最常见（≥20％）的不良事件为恶心（n=25,52％）、呕吐（n=8,38％）、腹泻（n= 13,27％），疲劳（n = 12,25％）、食欲下降（n=11,23％）和发热（n=10,21％）。治疗相关的不良事件发生在43例（90％）患者中，11例（23％）患者被归类为常见不良反应事件评价标准（CTCAE）等级≥3。14例（29％）患者出现严重不良事件。 10例（21％）和5例（10％）患者分别因不良事件而停用了沃利替尼联合奥希替尼。2例（4％）患者死亡但与治疗无关。数据截止时，43例患者符合入组条件。客观缓解率为28％，其中12例患者均确认为部分缓解，中位缓解持续时间为9.7个月。

研究结论：

奥希替尼联合沃利替尼在经第三代EGFR-TKI治疗进展的MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出可接受的安全性和初步的抗肿瘤疗效。其他研究也在探索这种联合治疗的疗效，比如II期SAVANNAH（NCT03778229）临床研究，结果值得期待。

摘要号CT032

Ib期TATTON 扩增队列：奥希替尼联合沃利替尼治疗经第一/二代EGFRTKI治疗进展后的MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌患者的研究分析

研究背景：

除EGFR T790M突变之外，MET扩增是EGFR-TKI靶向治疗的第二常见耐药机制，在不同病例中，约在5%~30％的患者中发现MET扩增。 沃利替尼是一种高选择性的MET抑制剂。TATTON研究是一项开放标签、多中心Ib期临床研究（NCT02143466），本次AACR大会同时汇报了另一扩增队列的中期研究结果。

研究方法：

入组患者接受奥希替尼（80 mg QD）联合沃利替尼（600 mg QD）治疗。研究入组标准为：年龄≥18岁，EGFR T790M突变阴性，局部晚期或转移性NSCLC，一种或以上第一/二代EGFR-TKI治疗进展（之前未接受第三代EGFR-TKI治疗），WHO体力状态评分为0~1。基于局部检测的MET阳性结果（NGS，FISH [MET基因拷贝≥5或MET/ CEP7比率≥2]或免疫组织化学结果[≥50%肿瘤细胞+3]）入组患者。主要终点是安全性和耐受性，次要终点之一是抗肿瘤活性。

研究结果：

截至2018年2月，共46例患者纳入研究，患者中位年龄为59岁，其中，31例（67％）患者为女性，37例（80％）患者为亚洲人。最常见（≥20％）不良事件（AE）为恶心（n= 17,37％），腹泻（n=14,30％），疲劳（n=13,28％），食欲减退（n=13,28％），发热（n= 12,26％）和呕吐（n=10,22％）。17例（37％）患者产生严重不良事件。42例（91％）患者产生治疗相关不良事件，20例（43％）患者不良反应被归类为常见不良反应事件评价标准（CTCAE）等级≥3。16例（35％）患者因不良事件导致停止治疗。2例（4％）患者因不良事件死亡（ 1例急性肾损伤，可能与沃利替尼有关，1例肺炎，被认为与研究治疗无关）。客观缓解率为52％（n = 24，所有患者均部分缓解）。中位缓解持续时间为7.1个月。

研究结论：

奥希替尼联合沃利替尼在经第一/二代EGFR-TKI治疗进展的T790M阴性、MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出可接受的安全性和初步的抗肿瘤疗效。该联合治疗方案值得进一步研究探讨。

参考文献：

[1] TATTON Phase Ib expansion cohort: Osimertinib plussavolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLCafter progression on prior third-generation epidermal growth factor receptor(EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI). Abstract CT033.

[2] TATTON Phase Ib expansioncohort: Osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplifiedNSCLC after progression on prior first/second-generation epidermal growthfactor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI).Abstract CT032.

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