2018年9月19日-9月23日，第二十一届全国临床肿瘤学大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会在厦门召开。肺癌免疫治疗专场无疑是本次会议的大热门，全场座无虚席，免疫治疗的时代真的来了！
免疫治疗一线治疗：单药还是联合？
上海市肺科医院的周彩存教授就免疫治疗作为一线治疗，单药还是联合的问题阐述了自己的观点。晚期肺癌治疗历经化疗时代、靶向治疗时代以及免疫治疗时代。基于铂类的化疗长期以来一直是无驱动基因突变的小细胞肺癌">
●免疫单药治疗
KEYNOTE-024试验的结果证实了PD-L1表达≥50％的转移性NSCLC患者一线使用pembrolizumab单药治疗，可比化疗明显延长OS。
KEYNOTE-042试验想证实是否可将一线适宜人群扩展至更低PD-L1表达的人群中，结果未在PD-L1表达1%-49%的人群中显示出统计学差异，但是也证实了PD-L1表达≥50%表达组患者从pembrolizumab单药治疗中获益。
●免疫联合治疗
KEYNOTE-189研究在中期分析中，与
KEYNOTE-407研究的结果强调了对PD-L1表达<50％的非鳞状或鳞状NSCLC患者而言，pembrolizumab联合化疗是很有吸引力的一线治疗选择。
IMpower 150研究的中期分析结果也支持在非鳞状NSCLC患者中一线使用免疫联合化疗。在这项试验中，无论PD-L1表达如何，甚至PD-L1阴性亚组，atezolizumab加贝伐单抗、卡铂和
IMpower 131的数据表明，atezolizumab联合卡铂和nab-紫杉醇可显著改善鳞状NSCLC患者的PFS，而且与PD-L1的表达无关。
CheckMate 227研究是目前唯一在双免疫治疗NSCLC中获得阳性结果的Ⅲ期研究，同时其结果还表明，无论PD-L1表达或组织学如何，对TMB高于10mt/MB的NSCLC患者来说，一线治疗直接使用
如何提高免疫检查点抑制剂二线治疗的疗效？
中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授给大家做了关于《如何提高免疫检查点抑制二线治疗的疗效》的报告。尽管近年来肺癌的治疗策略在不断发展，但是仍有约60%的NSCLC患者治疗手段非常有限，生存预后不理想。
免疫治疗的出现确实为NSCLC患者带来了希望，CA209-003研究数据显示，一部分经治的晚期NSCLC患者使用nivolumab能取得长期以及持续的疗效。多种PD-1/PD-L1抑制剂已成为新二线NSCLC治疗标准。然而免疫治疗单药作为二线或三线治疗总体响应率偏低，在14%-44.8%不等，最高的数值依然来自针对PD-L1表达量≥50%的患者群体。那么如何才能提高免疫检查点抑制剂二线治疗的疗效呢？
1.通过Biomarker精准识别获益人群
任何单一的生物标记物均有局限性，可能需要“多重”生物标记物指导免疫治疗。
TMB与ICB疗效在NSCLC中显著相关，联合治疗中，TMB高患者获益更显著。
2.从临床与分子层面实现假性进展、超进展的早期诊断
假性进展：当淋巴细胞浸润肿瘤时，肿块可能表现为增大或者新病灶出现，因为达到适应性免疫反应需要一定的时间，假性进展可能表现为肿瘤持续增长，直至达到一定程度的缓解。
超进展：根据RECIST标准，与基线相比，治疗期间首次评估疗效时肿瘤生长速率大于等于基线的两倍增加。超进展并不是免疫治疗特有的现象，在
3.探寻合适的治疗时间
CA209-003和KEYNOTE-010研究表明，PD-1抑制剂治疗2年后停药，大部分患者仍在持续应答，治疗时间仍是目前亟待解决的问题。
4.不同联合策略的探索
IMpower150研究显示，精细化分层基础上的合理的联合策略是未来的探索方向。
免疫检查点抑制剂在早期肺癌的应用
四川大学华西医院的卢铀教授分享了免疫检查点抑制剂在早期患者的应用。
25%-40%的NSCLC患者被发现时为早期和局部晚期。IA1-IB期患者5年生存率为92%-68%，II期患者5年生存率为50%-60%，III期约为30%。肿瘤局部复发和远处转移是早期NSCLC治疗失败和死亡的主要原因。
免疫检查点抑制剂是一个撬动免疫细胞杀伤活性的“开关”，启动的杀伤强度可能取决于宿主免疫状态、肿瘤负荷、肿瘤微环境。免疫检查点抑制剂在早期肺癌中的应用我们需要研究的治疗策略包括：
1.与手术联合——新辅助治疗
卢教授分享了一个病例，在进行了2周TP化疗方案联合纳武利尤单抗的免疫治疗后，进行手术，术后维持免疫治疗，术后病例中没有见到癌留存和淋巴转移迹象。
但是早期肺癌的免疫治疗是否有效，还是取决于早期肺癌的免疫微环境。动物试验发现，早期肺腺癌肿瘤微环境中，具有独特的肿瘤免疫签名。早期的肿瘤微环境中，特别是T细胞、NK细胞和肿瘤浸润髓系细胞的免疫细胞组成和表型，已发生改变，小鼠接受PD-1治疗后生存明显延长。因此，肿瘤免疫治疗，不应局限于癌症晚期阶段。
2.与放疗联合——序贯巩固治疗
PACIFIC研究探索了III期不可切除的非小细胞肺癌患者同步放化疗之后应用PD-L1抑制剂（Durvalumab）对比安慰剂的疗效，结果显示，Durvalumab组的无进展生存期较安慰剂组延长近1年，这种PFS的显著延长，意味着与OS的获益密切相关。同时脑转移发生率明显降低，对照组是Durvalumab组的两倍。次要研究终点同样显示出Durvalumab组疗效更佳，且两组之间的安全性结果相似。该研究结果支持放化疗序贯免疫治疗。
免疫治疗毒副反应的处理
山东省肿瘤医院王哲海教授就免疫治疗的不良反应给出了处理建议。无论毒性类型如何，临床医生处理毒性的总体建议如下：
1.患者及家属在治疗前、治疗随访过程中，应该及时得到最新的有关免疫治疗机制、可能发生的irAEs的教育。
2.对治疗相关新症状保持高度怀疑态度
3.一般而言，除某些神经、血液和心脏毒性之外，其他1度毒性时ICPi应该密切监视下继续。
4.大多数2度毒性时应暂停ICPis，待症状和/或实验室检查恢复到≤1度时再恢复应用，可以应用皮质类固醇激素（强的松初始剂量0.5-1mg/kg/d)。
5.3度毒性时暂停ICPis,初始给以大剂量皮质类固醇激素（强的松初始剂量1-2mg/kg/d或甲基强的松龙IV 1-2mg/kg/d)。皮质类固醇激素至少经过4-6周逐渐停药，如果在48-72小时内症状未改善，对某些毒性可以应用infliximab。
6.症状和/或实验室检查恢复到≤1度时，可以再次应用ICPis，但需警惕尤其以往早期发生irAEs的患者。不建议进行剂量调整。
7.一般而言，除内分泌病能够通过激素替代控制外，其他4度毒性时需永久停用ICPis。
小细胞肺癌免疫治疗进展
吉林省肿瘤医院程颖教授分享了小细胞肺癌(SCLC)免疫治疗进展，程颖教授表示，免疫治疗是小细胞肺癌的一颗希望之星。
2018年8月，近20年来首款小细胞肺癌新疗法获批，FDA批准了Opdivo用于治疗经过比例划铂类化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性小细胞肺癌。Opdivo获批治疗小细胞标志着免疫治疗已经成为小细胞肺癌治疗的突破口，免疫治疗正在改变小细胞治疗的整体布局。
不同药物研究策略不同，选择的标志物不同，目前SCLC中免疫治疗的标志物仍然悬而未决，PD-L1表达，TMB以及其他标志物仍需探索。
SCLC中免疫治疗正在由后线治疗向维持治疗、一线治疗迈进，由单药向联合治疗发展，合理的治疗时机，最佳的联合策略是SCLC免疫治疗关注的焦点。
SCLC中CAR-T，靶向NK细胞、巨噬细胞、MDSC药物及免疫调节剂的研究，将使SCLC免疫治疗更加完善和高效。
免疫治疗的分子标志物的研究进展及临床应用
陆军医科大学新桥医院的朱波教授，在《免疫治疗的分子标志物研究进展与临床应用》专题报告中指出：发现生物标志物的核心是精准治疗，但目前基于生物标志物的免疫治疗临床试验上还存在局限性。
在KEYNOTE-025研究中，PD-L1高表达人群中PD-1抗体（阳性）患者的客观缓解率为45%，PD-L1阴性患者中有10%左右的患者有效。
在CheckMate-026研究中，高TMB人群的客观缓解率为47%，低TMB患者的有23%的患者有效。
单一生物标志物预测疗效有限，基于肿瘤免疫应答的复杂性，综合考虑多步骤、多变量可能是未来的研究方向。除PD-L1、TMB外，免疫治疗中潜在的生物标志物还其实还有相关的生物标志物，例如：dMMR、MSI、p53、T细胞功能状态、肠道微生态等这些都有可能成为指导免疫疗法获益人群的指标，但在临床试验上还未普及。
除前瞻性富集人群的临床试验外，探索性指标及来自真实世界的大数据分析可能是实现肺癌精准免疫治疗的重要途径之一。
中国肺癌免疫治疗的现状、机遇与挑战
国家食品药品监督管理局的杨志敏教授介绍了免疫治疗新药在中国的研发情况，以PD-1为例，截至2018年6月25日，中国共有193项PD-1试验于Clinicaltrial登记开展，全球研发热度仅次于美国。
目前我国免疫治疗研究在肺癌领域广泛开展，整体研究呈现扎堆的趋势，应基于科学开展不同产品的研发，应以患者的临床需要为研发考虑的出发点，通过研究结果为医生和缓则呈现更利于不同患者类型的治疗方案。
2017年6月中国加入国际人用药品注册技术要求国际协调会（ICH），药品监督制度的改革将推进国际新药全球化。同时，监督科学的发展也将促进我国自主创新。
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