在过去我们已经看到了不少的研究提示TMB可能对疗效预测是有帮助的，但这些检查大多数是回顾性研究。CheckMate 227研究首次预设了TMB作为一个biomarker来进行疗效预测。该研究已达到其中一个共同主要终点——无进展生存期（PFS）。下面是本届CSCO大会优秀论文二等奖获得者，来自吉林省肿瘤医院的
研究背景
nivolumab与ipilimumab是可以产生协同作用的免疫检查点抑制剂，在CheckMate 012的研究中，我们已经观察到nivolumab与ipilimumab联合治疗未经化疗晚期
肿瘤突变负荷（TMB）是一种定量的生物标志物，它反映了肿瘤细胞所携带的体细胞突变总数。从机制角度上来说，TMB越大，意味着肿瘤产生的新抗原越多，可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的活化增生和抗肿瘤效应，所以这部分患者也更易从免疫检查点抑制剂的治疗中获益。CheckMate 026和 012研究对TMB分析后，CheckMate 568中的nivolumab和ipilimumab联合治疗疗效分析，确定了TMB阈值设定在≥10 mut/mb，此阈值作为CheckMate 227研究初步分析的阈值。
研究设计
CheckMate 227研究是一项开放性III期临床研究，旨在评估以nivolumab为基础的方案 vs 化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效。它也是第一个评估了IO联合IO方案，即nivolumab和ipilimumab联合治疗方案在晚期NSCLC一线治疗疗效的临床实验。该研究共分为下列3个部分：1a部分：在PD-L1表达≥1%的患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量Ipilimumab以及nivolumab单药治疗的疗效；1b部分：在PD-L1表达＜1%的患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量Ipilimumab，以及nivolumab联合化疗的疗效；第2部分：比较nivolumab联合化疗对比化疗的疗效。
在第一部分所有随机的患者（N=1,739）中，1,004例（58%）具有有效的TMB数据可供疗效分析。其中约有44%为TMB高表达（≥10个mut/mb）。TMB表达与PD-L1表达相互独立。在299名TMB高表达的患者中，139人接受nivolumab + ipilimumab联合治疗，160人接受化疗。
研究结果
1、TMB高表达患者中，免疫联合治疗组较化疗组中位PFS延长2个月。免疫联合治疗组及化疗组的中位PFS时间分别为7.2个月和5.4个月，1年PFS率分别为43%和13%，提示显著获益，此外，在这部分人群中，无论PD-L1表达及组织亚型，都观察到了获益。而在TMB低表达患者中，免疫联合治疗组较化疗组治疗无获益。
2、TMB高表达患者中，免疫联合治疗组ORR是化疗的近2倍。免疫联合治疗组及化疗组的ORR率分别为45.3%和26.9%，中位DOR时间分别为大于12个月和5.4个月。
3、TMB高表达患者中，免疫联合治疗组PROs显著改善。患者自我症状缓解程度及整体健康状况改善明显优于化疗组，两组中位恶化时间分别为大于12个月及6.3个月。
4、TMB高表达患者中，免疫联合治疗组安全性较高。免疫联合治疗组安全性CheckMate 568、CheckMate 012研究结果基本一致。与任何治疗相关AE发生率，免疫联合治疗组较化疗组低。免疫联合治疗组任何级别治疗相关选择性AE多为皮肤反应(34%)，内分泌 (23%)，胃肠道(18%)，肝脏 (15%)，中位发生时间为2-15周，除了内分泌事件，大部分事件中位恢复时间小于10周。
研究结论
CheckMate 227研究结果表示，nivolumab与ipilimumab联合可作为TMB≥10个mut/mb的晚期NSCLC患者一线治疗的新选择。同时证实TMB可作为初治NSCLC重要的、独立的biomarker。
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