三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是一种特殊亚型的乳腺癌，整体预后不良。在精准治疗时代，如何优化TNBC的治疗？在2018年CSCO年会上，来自复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授就“精准医学下TNBC诊疗研究进展”展开了深入探讨，以下是详细内容。

肿瘤精准治疗时代的TNBC现状

三阴性乳腺癌是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER-2）均为阴性的一类乳腺癌，ER／PR阴性是指通过免疫组化染色（immunohistochemistry）小于1%的肿瘤细胞出现细胞核阳性。

HER2阴性则指通过IHC检测0/1+（无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色或>10%的浸润癌细胞呈现不完整的微弱的细胞膜染色）。

在我国所有乳腺癌发病中，TNBC约占乳腺癌中的10-20%，好发于相对年轻女性，具有高度侵袭性，易发生内脏转移如肝转移，肺转移，较少发生骨转移。大多数TNBC为基底样型，其主要特征为同源重组中DNA损伤修复异常导致的基因组不稳定。TNBC异质性强，更细划分为多个亚型，目前基于基因/信号通路的变化是靶向药物研发的方向。

TNBC化疗研究进展

TNBC有较高的BRCA1突变机会，它与损伤修复有关，预后差，是目前临床上面临的难点。

研究发现顺铂和吉西他滨具有协同作用，我院开展一项CBCSG 006研究显示：顺铂＋吉西他滨（GP）相比紫杉醇＋吉西他滨（GT），能显著延长转移性TNBC患者的无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR），具有更优的一线化疗效果。

nab-PTX联合GC治疗TNBC正在进行III期研究，以及顺势而出的GAP研究（比较吉西他滨联合顺铂（GP）和白蛋白紫杉醇联合顺铂（AP）的疗效），旨在优化TNBC化疗方案，进一步完善TNBC化疗的循证学依据。

CBCSG006试验的生物标志物评估顺铂加吉西他滨与紫杉醇加吉西他滨一线治疗转移性三阴性乳腺癌的随机ll期试验的开展，旨在探讨了潜在的疗效生物标志物，根据TNBC不同分子亚型采取不同的治疗策略。

OlympiAD研究是PARP抑制剂的经典临床研究之一，目前PARP抑制剂奥拉帕尼具有较好的疗效，但尚缺乏与铂类药物头对头的随机分组临床试验结果。

TNBC靶向药物研究进展

Lehmann等人提出TNBC包括六个亚型：两个基底样型1、基底样型2、间充质型、间充质干细胞型、免疫调节型以及雄激素受体阳性型。TNBC至少存在6种亚型以及5种常见通路，异质性非常强，进行多基因、深度的检测才能明确具体亚型、通路和作用靶点，选择合适药物。

◆LOTUS研究： AKT抑制剂Ipatasertib联合紫杉醇用于mTNBC一线治疗，可延长转移性三阴性乳腺癌患者的无进展生存(PFS)。研究者认为该结果首次证实靶向AKT治疗可用于三阴性乳腺癌，且这一疗效在预设的PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变亚组中更为显著。

◆其他可靶向干预基因的探索——NTRK：根据目前foundationcore的数据，NTRK突变达到0.4%。

TNBC靶向治疗研究众多，集中在PI3K/mTOR通路、DNA修复通路、RAS/RAF/MEK通路和Cell-cycle检查点。FoundationOne®的检测能更好筛选Ipatasertib治疗有效人群，体现伴随诊断的价值。FoundationOne®助力少见可干预靶点NTRK的发现，推进TNBC精准治疗。

免疫治疗在TNBC中的临床应用探索

近年来，免疫治疗，尤其是以程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）及其配体（programmed death ligand 1, PD-L1）为靶点的单克隆抗体PD-1／PD-L1抑制剂，成为了恶性肿瘤治疗的热点领域。阻断PD-1/PD-L1信号通路，相对增强T细胞免疫效应的方法成为抗肿瘤免疫治疗的一个重要手段。

◆TNBC免疫治疗临床研究

PD-L1/PD-1抑制剂联合化疗治疗mTNBC的首次试验：一项Ⅰb期试验：评估Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗mTNBC的安全性和耐受性：Atezolizumab联合紫杉醇所有线治疗mTNBC患者均能达到一定缓解率，其有效性将在更多研究中进一步证实。

IMpassion130（NCT02425891）：一项正在进行的Ⅲ期随机试验，评估两药联合在既往未接受治疗mTNBC患者中的作用(Emens,ASCO 2016,TPS1104) 。

mTNBC患者中多种基于免疫治疗的治疗组合的伞形研究：Morpheus-TNBC，正在招募患者。目前PARP-1抑制剂与PD-1抗体的协同作用已在临床前研究中得到证实，不论BRCA突变情况及PD-1是否表达，PARP抑制剂与PD-1抗体联用待更多数据验证。TNBC免疫治疗研究趋势是探索免疫治疗与化疗、抗血管生成药物、靶向药物等联合应用。未来待探索的Biomarker包括PD-L1、MSI/MMR、TMB、bTMB等，需要更多的研究数据。

总结：随着全球研究者对TNBC发生发展分子机制的研究及基因组学技术的发展，全面基因组测序将为TNBC精准治疗带来巨大变革，未来联合靶向药物、免疫治疗、化疗等综合治疗方案有望让TNBC患者获益更多。精准医学，筛选更多、更精准的Biomarker，新药研发与伴随诊断同步开发是新的方向，也为TNBC的治疗带来希望。

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