作者：罗林林，罗天元，周雨曦，喻田，遵义医科大学附属医院麻醉科

冬眠是动物在长期进化中形成的一种高度保守的生存策略，通过主动降低代谢率、核心体温以及抑制行为活动，帮助生物体在极端环境条件下实现能量保存与生存延续。这种生理状态使动物能够在食物匮乏、低温缺氧等恶劣环境中维持数月生命，其核心机制涉及代谢重编程、器官功能可逆性抑制及神经内分泌网络的精准调控。

尽管在冬眠阶段，动物的基础代谢率降至正常水平的1%~10%，体温降至接近环境温度，甚至0 ℃ 以下，心脏仍保持一定持续跳动能力。此外，氧气消耗和大脑血流量分别降至其觉醒时的2% ~3%和10%，心率显著降低，可能降至每分钟几次或更少。然而，在极端情形下，冬眠动物仍能实现完全可逆的生理复苏，同时不会导致显著的神经损伤。

该现象涉及血红蛋白氧亲和力的动态调控、自由基清除系统加强以及离子稳态系统精密控制等多方面分子机制。在危重症组织保护、损伤修复以及长期太空飞行等方面具有显著的应用潜力。因此，针对冬眠诱导技术的发展以及冬眠过程中的神经机制研究，始终是科学界关注的核心领域。

1. 冬眠诱导

冬眠现象通常出现在特定的冬眠动物，如地松鼠、刺猬、蝙蝠等，这类动物通过感知季节性的环境变化来进入冬眠状态，其启动依赖于特定的环境刺激因素，主要包括光周期缩短的和环境温度的下降。除此之外，在一些非冬眠类动物，也可以借助环境因素改变及药物应用等手段直接诱导类似冬眠状态。这一发现为冬眠技术在医学领域的应用带来了一定的曙光。

1. 1 环境诱导方法

基于自然界冬眠现象的启发，人类尝试模拟极端环境条件(如低氧和禁食等)，从而诱导一些非冬眠动物进入类似冬眠的低温低代谢状态。该方法的核心在于通过外部环境的刺激，激活保守的神经- 内分泌调控通路，进而“挟持”动物的能量稳定系统。

1. 1. 1 低氧诱导

将小鼠放置在密封瓶子，诱导缺氧暴露，反复4 次，或直接置于7% 氧气中，可诱导小鼠出现体温下降及低代谢的类似冬眠状态，而且该状态被证实具有神经保护作用，减小了脑缺血模型中的梗死面积，可能为创伤后的神经保护提供新的治疗途径。该类型冬眠状态诱导的关键在于产热相关器官在缺氧条件下，缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)表达水平的上调及其介导的信号通路激活。

1.1. 2 禁食诱导

禁食是类冬眠现象研究的经典模型。在食物缺乏时，小鼠最初会增加活动量，可能是为了寻找食物，但随着禁食时间的延长，它们会进入静止的类冬眠状态，体温和代谢率大幅度降低以保障能量分配，在小鼠研究中发现，24 h 的禁食期会周期性地诱导小鼠多次进入休眠状态，最低体温可下降至约24 ℃ 。

1. 2 药物诱导技术

药物诱导冬眠研究起始于1969 年。Dawe 等首次揭示，当冬眠松鼠血清被注射至非冬眠个体时，可以诱发其进入冬眠状态，这一发现暗示了血液中存在内源性诱导因子。后续研究揭示多种化学分子可通过干预代谢或神经通路模拟冬眠表型。

1. 2. 1 代谢抑制型诱导剂

Blackstone 等发现，通过吸入硫化氢能够诱导小鼠直接进入冬眠状态，并且在恢复正常空气后，动物可以从冬眠中迅速恢复。硫化氢作用机制主要是通过抑制线粒体复合物Ⅳ阻断氧化磷酸化，减少ATP 产生，从而使小鼠进入可逆性低代谢状态；研究发现虽然外源性的硫化氢具有清除自由基、抗炎、抗氧化和抑制细胞凋亡等作用，但是也抑制线粒体细胞色素氧化酶，阻断氧化磷酸化，导致细胞缺氧，因此运用于临床受到限制。D-2-脱氧-葡萄糖则通过阻断糖酵解与脂肪酸氧化过程，实现了可逆性低代谢状态。

1. 2. 2 信号通路调控型分子

内源性核苷酸5′-腺苷一磷酸(adenosine-5′ monophosphate，5′-AMP)是ATP 代谢过程中的一种关键物质，它在生物体内发挥着关键作用。5′-AMP 不仅参与能量代谢，更值得注意的是，它能够有效诱导哺乳动物进入低温状态。5′-AMP 的低温诱导作用，主要依赖于其对细胞内关键信号通路的精细调控，其作用机制主要是通过抑制ERK1/2、p38 MAPK 及NF-κB 信号级联反应， 进而导致系统性代谢水平的下调。

1. 2. 3 神经应激型诱导剂

源于狐狸分泌物的2，4，5-三甲基-3-噻唑啉(2，4，5-trimethyl-3-thiazo-line，TMT)和衍生物2-甲基-2-噻唑啉(2-methyl-2-thiazoline，2MT)可通过激活恐惧相关神经环路诱导冬眠，单次吸入可引发小鼠长达12 h 的低温低代谢状态(核心体温下降4 ~ 6 ℃，代谢率降低70%)，并显著增强心脑器官的缺血耐受性。

1.2. 4 从冬眠合剂到现代麻醉药的实践与启示

上述3 类药物通常在基础研究的动物实验中应用，而临床工作中也发现一些特定药物可以诱导低代谢及低体温状态。氯丙嗪作为一种抗精神病药物，最早被用于治疗精神疾病，后续发现它能有效降低体温和减慢新陈代谢，将其联合异丙嗪和哌替啶使用，构建了曾经在临床实践中广泛应用的冬眠合剂，其在感染性休克、高热型中暑以及脑外伤等疾病治疗中发挥作用。

除此之外，现代常用的全身麻醉药在介导意识消失的过程也表现显著的代谢抑制及一定程度的体温下降。大量的研究指出，如七氟烷等麻醉药物在急性器官损伤、缺血缺氧损伤和炎症反应的治疗中也具有明确的保护效应，正如人们所期望的冬眠技术能在极端临床情况下保护机体不受损伤的效应一样。然而，麻醉状态与自然界的冬眠状态并不完全相同。冬眠是一种更深度的生理抑制状态，其能促进机体耐受更大程度的体温、心率、血压及氧供的下降，对严重的组织缺血损伤的保护效应可能更强。

1. 3 神经操控技术

从前面的诱导技术分析，中枢神经系统在诱导冬眠状态的过程中发挥了关键作用。目前，越来越多的研究开始对冬眠现象其后的神经机制进行解析，而基于研究所明确的冬眠神经元靶点及神经通路进行直接操控，是一种更为精准的人工冬眠调控手段。

1. 3. 1 脑内靶向腺苷受体激动剂/ GABA(A)受体激动剂注射

脑区微注射也是神经科学常用的操作技术，前期研究发现在环境温度为15 ℃时，通过向脑室及孤束核(nucleus tractus solitarius，NTS)局部注射腺苷受体激动剂N-6-环己基腺苷，可以有效诱导自由活动的大鼠迅速进入一种类似于冬眠的低温低代谢状态。在此过程中，核心体温下降约10 ℃，心率下降约213 次/ min。同时，心电图振幅也逐渐减少。在中枢神经系统中，腺苷受体(A1 adenosine receptors，A1ARs)的激活是触发类冬眠状态的核心。A1ARs 在孤束核和中缝苍白核中发挥作用，抑制棕色脂肪组织的产热功能，这是维持体温的重要途径。

此外，A1ARs 还通过调节心血管系统的活动调节血管的收缩和产热减少，降低整体代谢率，进而实现类似冬眠的低温状态。除此之外，在环境温度设定为15 ℃和持续黑暗的环境下，向大鼠中枢延髓头端腹内侧区(rostral ventromedial medulla，RVMM) 内微量注射GABA(A)激动剂蝇蕈碱，同样能够诱导大鼠产生类冬眠现象。

1.3. 2 光遗传学和化学遗传学介导的脑内冬眠神经元的直接操控

利用光遗传学和化学遗传学两种神经操控技术，目前发现下丘脑雌激素受体阳性(estrogen receptor alpha positive， ERα + ) 神经元、腺苷酸环化酶激活多肽1 (adenylate cyclaseactivating polypeptide1，Adcyap1)神经元、谷氨酸能2 型(vesicular glutamate transporter 2，Vglut2)神经元和焦谷氨酰化精氨酸-苯丙氨酸酰胺肽(pyroglutamylated RF amide peptide， QRFP) 神经元的激活，能直接诱导出类冬眠样行为。

1.3. 3 无创经颅超声刺激介导的脑内冬眠神经元操控

颅内微注射及光遗传、化学遗传学操控技术，涉及开颅及功能病毒的注射等有创性操作，其在精准环路机制解析方面具有关键性作用。但若设想未来的临床应用，无创刺激技术具有更好的应用前景。2023 年，美国华盛顿大学的研究团队揭示，通过对小鼠和大鼠施行经颅超声刺激，目标靶区为下丘脑视前区神经元，能够诱导小鼠和大鼠出现可逆性的冬眠状态。在该阶段，小鼠的核心体温迅速降低3 ~ 3. 5 ℃，心率则相应地下降47%。因此，氧气消耗量也呈现显著减少。同时，其行为也变得更加沉稳。与此同时，这些小鼠的代谢途径也发生了改变:从利用碳水化合物和脂肪来产热，转变为仅仅使用脂肪。此现象表明，小鼠已进入一种低能耗的冬眠模式。

2. 冬眠样行为的神经调控机制

冬眠样行为主要涉及体温和能量调控的中枢通路。近年来的研究揭示了多个神经系统区域和通路在冬眠的调控中发挥重要作用。正常体温的维持依赖于一个复杂的中枢神经网络，该网络通过调控主要的热调节效应器(如肌肉、皮肤血管、棕色脂肪组织等) 来实现温度稳态。下丘脑视前区(hypothalamus preoptic area，POA)作为网络中的核心环节，其功能是整合外周和中枢温度信息以调节体温。

POA 神经元通过向多个脑区(如背内侧下丘脑、室旁核等)投射，参与温度调节。POA 神经元在下丘脑背内侧核(dor-somedial hypothalamic nucleus，DMH) 的交互作用中，负责热生成和能量消耗的调控。DMH 是调控体温、摄取食物以及身体活动的关键脑区。通过这一通路，POA 可以调节寒冷暴露时的代谢反应，从而协助启动棕色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)调控的热能生成反应。POA 神经元对下丘脑室旁核(paraventricular nucleus of the hypo-thalamus，PVN)的投射主要作用于体温的调节与发热应答。

PVN 在体温调节中具有重要作用，其神经元通过调控交感神经系统来影响寒战和非寒战性产热。POA 到PVN 的投射在寒冷或其他热应激条件下的适应性反应中发挥关键作用。同时，POA 通过表达瞬时受体电位M2 型通道(transient receptor potential melastatin 2，TRPM2)和瞬时受体电位M8 型通道( transient receptor potential melastatin 8，TRPM8)等温度敏感的离子通道监测体温波动；TRPM2 具备激活特定PVN 神经元的功能，限制发热反应并诱导低温反应，而TRPM8 则负责对低温环境的生理反应。

在经颅刺激POA诱导的冬眠现象中，研究显示，TRPM2 在与冬眠样行为相关的POA 神经元中呈现高度表达。在TRPM2过表达的组织中，超声促使离子进入；相反，在正常细胞中并未观察到这一现象。另外，TRPM2 被敲除的小鼠在超声作用下也难以实现类似冬眠的状态，这些发现共同证明了TRPM2 参与了类冬眠状态的诱导过程。在精细解析中也发现，POA 存在不同种类的神经元类型，在冬眠样行为中发挥作用，主要包括ERα + 神经元、Adcyap1 神经元以及QRFP 神经元。

2.1 ERα + 神经元

雌激素α 受体阳性神经元在大脑海马、杏仁核和下丘脑等多个区域分布，主要负责调节生殖行为和维持内分泌系统的平衡。近期研究揭示，位于下丘脑内侧视前区(medial pre-optic area，MPA)的ERα + 神经元能够感知温度变化。科学家们通过化学遗传技术激活这些神经元，能有效降低小鼠的体温和基础代谢率，让它们进入一种类似于冬眠的状态。

该基本功能表现为:小鼠能够迅速降低尾部温度，降低核心温度，且半小时内体温可降低大约10 ℃；同时，基础能量代谢、氧气消耗、呼吸速率、心跳以及脑电波活动水平均出现显著的减少。小鼠在低温环境下能够持续数天，且可以反复多次进入这种状态，同时自行恢复。此外，通过顺行病毒示踪技术发现，MPA 的ERα + 神经元投射至弓状核(arcuate nucleus of thehypothalamus，ARC)，MPA-ARC 通路负责诱导低温冬眠状态。

2 . 2 Adcyap1 神经元

腺苷酸环化酶激活多肽1(adenylate cyclase activating polypeptide1，Adcyap1)神经元，主要分布于脑干孤束核和脑后区。在抗感染和炎症反应方面，该蛋白质发挥关键作用。根据2020 年美国科学Hrvatin 等的研究，位于下丘脑内侧视前区前腹部(anteroventral medial preoptic ar-ea，avMLPA)的Adcyap1 神经元能显著降低小鼠的体温，并且激活这些神经元，可以诱导出类冬眠样状态。

在avMLPA 的脑区，研究人员观察到3 种神经元类型，这些神经元包括囊泡GABA 转运体(ve-sicular GABA transporter， Vgat) 抑制性神经元、Vglut2 兴奋性神经元以及Adcyap1 阳性神经元。其中，激活Vglut2 阳性神经元和Adcyap1 阳性神经元可诱导冬眠样行为，而激活Vgat 阳性神经元不能产生该效果；同时，暂时抑制Vglut2 阳性神经元以及Adcyap1 阳性神经元不会导致体温波动。

2. 3 QRFP 神经元

QRFP 神经元是一类位于下丘脑特定细胞群的神经元，分泌焦谷氨酰化精氨酸-苯丙氨酸酰胺肽，在体温调节中发挥关键作用。QRFP 是一种由43 个氨基酸残基组成的神经肽，它的结构从N 端的焦谷氨酸开始，到C 端的精氨酸-苯丙氨酸酰胺结束。最初，QRFP 是通过生物技术手段从大鼠组织中提取并发现的。QRFP通过与蛋白偶联受体的结合，发挥其生物学效应，调控多个生理过程。

关于QRFP 神经元的研究主要聚焦于下丘脑特定区域，如下丘脑外侧区、灰质块茎、脑室周边核以及POA 附近。在POA 系统中，QRFP 神经元的分布较为广泛，涵盖了MPA、下丘脑腹室周核(anteroventral periventricular nucleus，AVPe)和下丘脑背内侧区等温度调节相关区域。在这些区域，QRFP 神经元的分布使得它成为调节体温和能量代谢的重要环节。

调查研究显示，QR-FP 神经元主要可划分为3 种类型:QE(兴奋性)神经元、QI(抑制性)神经元和QH(混合性)神经元。QE 神经元占比约77. 9%，负责兴奋功能；QI 神经元占7. 2%，执行抑制功能；在神经元结构中，QH神经元所占比例为14. 9%，它兼具了兴奋与抑制两种功能。各种类型的QRFP 神经元相互连接，形成一个庞大且复杂的神经网络。

这些神经元通过相互联系进行调节生理过程。在正常情况下，小鼠不会冬眠，但在环境条件发生改变或人工干预激活QRFP 神经元的情况下，可以诱导小鼠进入类似于冬眠的状态。日本筑波大学的研究团队采用化学遗传与光遗传学技术，成功地激活了小鼠下丘MPA 和AVPe 中的QRFP 神经元，从而使小鼠的体温降至24 ℃，并持续保持低体温和低代谢状态，持续48 h。值得注意的是，这种低温状态不会对小鼠的组织和器官造成损害，并且在72 h 后，动物能够完全恢复正常体温和生理功能。

2. 4 丘脑底核相关通路诱导冬眠样行为

除下丘脑区域外，底丘脑旁核(posterior sub thalamic nucleus，PSTh)是体温调控的另一关键节点，作为连接脑干和下丘脑多个区域的关键枢纽，在低温反应和冬眠样状态的诱导中发挥着至关重要的作用。清华大学刘清华教授团队的研究揭示了PSTh 体温调控网络是2MT 介导冬眠样行为的中枢作用靶点。

通过病毒示踪发现，PSTh 接受NTS 的逆行投射， 而外侧臂旁核( parabrachial subnucleus，PBel)接受PSTh 的投射。因此，PSTh 成为PBel 与NTS 之间的关键信息桥梁，对体温调节和冬眠样行为产生影响。此类神经信号的传导主要依赖于具有Vglut2 阳性的谷氨酸神经元，它通过谷氨酸释放递质来传递信号，从而参与体温调节过程。通过抑制这些神经元，可以有效地防止2MT 诱导的冬眠现象的发生，进一步验证了它们在低温调节中的关键地位。

在该研究中，研究者发现激活PSTh-NTS 通路能诱导低体温状态，激活PBel-PSTh 神经回路可促进血管扩张，从而有助于散热和降低体温。此外，这两种机制介导了2MT 诱导的低体温现象。

总之，PSTh 不仅是连接PBel 和NTS 的核心枢纽，还通过调节PBel-PSTh-NTS 的神经回路，参与冬眠样行为的调控。

2.5 NTS 腺苷受体诱导的冬眠样行为

在探索人工冬眠机制的过程中，孤束核腺苷受体扮演着关键角色。孤束核，位于延髓内侧的核心区域，是面神经、迷走神经以及舌咽神经的知觉感觉中枢，主要负责味觉和一般内脏感觉的调控。腺苷受体A1属G 蛋白偶联受体家族，在中枢神经系统中，广泛表达，对多种生理功能进行调控。

在脑部神经系统中，腺苷A1 受体对于动物的低温低代谢状态具有显著作用。研究表明，通过脑室注射腺苷受体激动剂N-6-环己基腺苷，可以显著促进大鼠进入一种类似于冬眠的生理状态。这一过程的主要机制在于，中枢腺苷A1 受体的激活有助于减少代谢产热，同时抑制交感神经活动，从而减少棕色脂肪组织和寒战产热。在NTS 中，腺苷受体的分布非常密集，通过直接向孤束核注射腺苷受体激动剂，可以显著抑制BAT 产热，并诱导核心体温的下降。这一发现表明，孤束核中的腺苷受体可能是启动冬眠状态的关键靶点。

2. 6 延髓头端腹内侧区诱导的冬眠样行为

延髓头段腹内侧区位于延髓的前部，靠近脑干与脊髓的交界处，它接收来自大脑皮层、下丘脑和其他脑干结构的神经纤维投射，并通过下行神经通路与脊髓背角神经元连接。这些通路在调节疼痛感知和心血管反应中发挥关键作用。RVMM 是中枢神经热调性冷防御通路的关键区域，研究发现对体温调节冷防御中枢通路中关键神经元的选择性药理抑制足以诱导非冬眠动物进入冬眠状态；在环境温度设定为15 ℃和持续黑暗的环境下，采用中枢RVMM内微量注射GABA(A)激动剂蝇蕈碱的方法，可以诱导大鼠产生类冬眠现象，其主要特点有大量皮肤血管扩张，脑深部低温，心率、平均动脉压和脑电图功率降低，δ 波能量显著增加，特别是在非快速眼动睡眠时。

3. 展望

冬眠样状态是由环境刺激或神经调控等诱导产生的生理适应表型。这一过程本质是中枢神经系统对极端环境刺激的主动应对，表现为代谢速率、核心体温及行为活动的程序性抑制。阐明冬眠的神经调控机制，不仅为解析生物能量稳态的跨尺度调控(从分子到神经环路)提供全新视角，还对于器官保护、应激反应以及代谢稳定性等问题具有范式意义。人工冬眠对于临床医学领域，如神经保护、器官移植和危重症治疗，具有重要意义。

通过诱导类冬眠状态，不仅能够显著延长器官离体存活时间，从而提高器官移植手术的成功率，还能有效抑制肿瘤细胞的扩散，为癌症患者治疗提供新的思路；此外，这种技术还有助于延缓衰老过程，从而在一定程度上延长生命。然而，人工冬眠技术的临床转化仍面临显著挑战。首先，目前神经调控研究主要基于动物模型(如小鼠、大鼠)，且多数依赖侵入性操作(如脑区靶向注射病毒载体或植入光纤维)，其在人类中安全性和可逆性尚未得到验证。

其次，目前最具潜力的无创超声刺激技术虽能靶向调控特定脑区以诱导类冬眠样状态，但其具体的分子机制及长期生物效应仍不明确，相关研究目前仍停留在动物实验阶段。随着未来技术进步，多模态神经调控策略将成为冬眠现象研究的核心点，有望实现冬眠神经调控网络的高精度图谱构建，并在器官功能极限状态的保护机制等方面取得突破，助力精准靶控人工冬眠，推动临床医学等领域的创新性变革。

总结来说，对冬眠神经机制的深入研究将重新定义人类对生命极限调控的认知界限。借助模拟自然冬眠的器官保护机制及创新的人工冬眠技术，有望在重症医学、再生医学及深空探索领域，推动跨代际治疗策略的诞生，从而实现从基础科学到临床与航天工程的全方位转化。

来源：罗林林，周雨曦，罗天元，等.人工冬眠诱导及其神经调控机制研究进展[J].遵义医科大学学报，2025，48(05):515-522.DOI:10.14169/j.cnki.zunyixuebao.2025.0066.