文献来源：J Am Chem Soc 2015 Nov 3
伊利诺斯大学化学教授Steven Zimmerman带领研究生Lien Nguyen和Long Luu开展相关研究，他说：“我们特意设计可以靶向多个途径的化合物，它不同于药物化学的传统思维，即所谓的一个靶点，一个药物。人们慢慢发现作用于多个靶点的药物实际上疗效更好。”该研究团队在《美国化学学会杂志》上报道了相关发现。
强直性肌营养不良1型（而非杜氏肌营养不良症）是由于所谓强直性肌营养不良蛋白激酶（DMPK）的特定基因区域的扩增导致基因缺陷而引发的。该基因包含一段重复的、三个碱基序列的核苷酸，是该基因的化学组件。正常细胞最多含有35个重复序列，但有时基因突变导致重复序列超过50，从而引发疾病症状。突变的DMPK基因经常会持续扩增，从而加重所引发的健康问题。在某些病患身上，该基因的重复序列多达10000。
目前强直性肌营养不良1型尚无特效药物，其全球发病率为1/8000。科学家正在逐步了解该病如何损害人体细胞。在蛋白质合成的第一步，突变的DMPK基因转化为RNA，RNA中重复的序列使得它结合到其他蛋白质上，即肌盲样蛋白（MBNL），该蛋白调控RNA的相关进程。肌盲样蛋白被突变的RNA结合后，其功能不能正常发挥，导致蛋白质合成的一连串问题。
“许多其他蛋白质会变得调控异常，” Zimmerman说，“氯离子通道调控异常会导致心律失常。
早期研究中，Zimmerman和他的同事合成了能阻断突变的RNA结合至MBNL的一个化合物。但是研究者以前就发现，该疾病还有其他破坏人体细胞的作用方式。例如，细胞会将突变的RNA转译为有毒性的蛋白质。而且突变的RNA会干扰MBNL以外的其他蛋白质的功能。
“该疾病是个难题，” Zimmerman说，“我们切断了该病一个作用模式，同时也在了解其他两个或更多的需要解决的作用模式。”
Lien Nguyen和Long Luu为解决该问题，将新的生物活性的结构结合到实验室最初的化合物上，产生多靶点药物，其分子量很小易于进入细胞。试验中，他们发现这一新化合物具有三种作用模式。一是，它能阻断突变的DNA转化出RNA的途径。二是，它与突变的RNA结合，从而阻止RNA与调节蛋白（MBNL）的结合。三是，它能切断突变的RNA，这一作用进程很慢，但在体外实验中体现得很有效。
研究者研发的最有效的化合物能降低细胞中突变RNA的水平，突变RNA的水平是引发该病的原因。在强直性肌营养不良1型果蝇模型中，这类新的化合物逆转了该病的两个症状。
“新化合物在人体做试验前，需要在老鼠试验中表现有效并通过临床前基准，” Zimmerman说，“令人鼓舞的是，一个采用DNA类似物的不同方法也处于人体临床试验阶段。”
Zimmerman实验室在研的新药物优势就是它的小分子量，他说： “小分子量分子比分子量大的化合物更易制备，它们还更易进入细胞，且进入脑部的潜力更高。”
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