作者 河南省人民医院感染科 尚佳 宁会彬

自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，ALD）是一组病因不明、免疫介导的肝脏损伤性疾病，根据其疾病的不同病理生理基础及临床表现又分为4种类型，自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）以及重叠综合征（overlap syndrom）。其中以AIH及PBC最为常见，AIH-PBC重叠综合征发病率逐年增加，其引起的肝硬化及食管胃底静脉曲张出血等并发症也逐渐增多，Czaja研究发现AIH-PBC重叠综合征在ALD中的发病率为7％，Chazouilleres等研究发现AIH-PRC重叠综合征在PBC患者中的发病率为9.2%。然而该病的诊断及治疗尚未达成统一，因此对重叠综合征各个方面的研究仍值得关注，本文就该疾病的相关研究进展进行部分描述。

1 ALD重叠综合征定义

重叠综合征最早于40年前被Geubel等认识，当时认为AIH-PRC重叠综合征是一种不同于ALD常见形式的另一种少见疾病。然而，重叠综合征至今还未被正式定义，大多数学者同意重叠综合征定义为在同一时间或病程的不同阶段具有这2种疾病的临床生化免疫及组织学特征，以AIH-PBC重叠综合征最为常见。虽然对于本病的认识在不断加深，然而Yokokawa等认为本病的发病机制仍不明确。该综合征是否为一个独立的疾病形式，还是ALD某一类型的肝脏病理的特殊表现形式，目前尚无定论，通常指在同一时间段或病程中具备ALD2种疾病类型尤其是AIH和PBC的临床表现、生化学及组织学特征。目前认为重叠综合征可能有3种状态：2种疾病同时存在；存在1种主要疾病伴有另一种疾病的部分特征或者随着诊断和治疗的改变2种疾病连续发展。因此，重叠综合征可以认为是一种疾病也可认为是一种疾病的表现形式。

2 ALD重叠综合征诊断的问题

目前尚无明确的诊断标准，我国至今尚缺乏该病确切的流行病学资料，诊断和治疗亦主要参照国外的诊治指南。早在1998年法国巴黎的Chazouilleres等在PBC和AIH的诊断标准基础上提出了AIH-PBC重叠综合征的诊断标准。2003年Yamamoto等参照提出了AIH-PBC重叠综合征的诊断标准。2008年国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）又提出了一个简化的AIH诊断标准〕。Neuhauser等认为在诊断AIH-PBC重叠综合征中，新的简化的AIH标准应该能够替代1999年IAIHG修订的AIH诊断标准，采用简化评分系统更有助于诊断AIH-PBC重叠综合征。对于AIH-PBC重叠综合征患者的诊断研究，邱德凯等在107例AIH-PBC重叠综合征患者的临床分析中发现，在生化抗体变化及肝穿刺病理组织等方面该类患者有着与AIH和PBC不同的特点。刘晨等对135例ALD患者进行分析，其中AIH-PBC重叠综合征患者43例，结果发现此类患者的生物化学、免疫学指标和病理组织学变化兼有AIH和PBC患者的特点，可作为诊断依据。

在临床及生化学表现上，AIH-PBC重叠综合征兼有AIH和PBC的临床特征，常表现为厌食、恶心、呕吐、黄疸、乏力等症状，血清抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）阳性，ALP、GGT、TBil及lgG显著升高下。Katsushima等在研究中发现，AIH-PBC重叠综合征患者的lgG和lgM均显著升高，尤以后者明显。Zhao等对146例AIH-PBC重叠综合征研究证实，45.7％的患者血清lgM显著升高，而lgG升高者仅为19.1％，提示lgM可作为AIH-PBC重叠综合征的重要血清学指标。除上述特征外，AIH-PBC重叠综合征常合并其他自身免疫性疾病，使临床表现更为复杂，诊断也更加困难。Efe等对71例AIH-PBC重叠综合征患者研究发现31例（43.6％）合并肝外自身免疫性疾病。黄颖秋等认为临床症状上AIH-PBC重叠综合征患者表现多种多样并与多种疾病重合存在，需拓宽疾病诊疗思路。Fujiwara等研究表明AIH-PBC重叠综合征患者的ALT、AST与丙种球蛋白高于单纯PBC患者，而ALP、GGT与lgM水平显著高于单纯AIH患者。

在病理组织学特点上，马欢等研究发现：AIH-PBC重叠综合征患者肝活组织检查有中重度的碎屑样坏死、破坏性胆管炎。郑盛等对42例AIH-PBC患者行肝穿刺病理检查，结果表明AIH-PBC重叠综合征的组织学特点包括：（1）各种炎性细胞直接浸润胆管和肝细胞；（2）与肉芽肿性胆管炎和汇管炎相关的汇管区及其周围淋巴细胞、浆细胞浸润和（或）胆管消失；（3）界面性肝炎或与肝细胞肿胀、嗜酸性坏死有关的弥漫性炎性细胞浸润。欧阳石等对14例AIH-PBC重叠综合征患者行肝穿刺检查，结果显示均有界面性肝炎及胆管炎。因此可以认为，AIH-PBC重叠综合征兼具AIH与PBC的病理学特点，但是在某些情况下仅依靠组织学检查仍不能鉴别诊断AIH和PBC。

在自身抗体方面，ANA和抗肝肾微粒体抗体（LKM）的阳性率在AIH-PBC重叠综合征中与单纯AIH基本相当，而高于单纯PBC，AMA-M2阳性率在重叠综合征患者与单纯PBC患者类似而AMA阳性率低于单纯PBC患者。Czaja提出AMA血清学阳性，同时AIH积分系统提示确定或可能AIH时，提示存在AIH-PBC重叠综合征可能。但0Brien等研究发现11.9％的AIH 患者AMA阳性，随访27年，未出现PBC临床及组织学特征。已有研究证实PBC重叠综合征与多种自身抗体有关，如ANA、AMA、抗平滑肌抗体（SMA）、LKM等。但Zhao等研究发现，146例AIH-PBC重叠综合征患者中，仅14例SMA阳性，提示SMA对AIH-PBC重叠综合征的诊断意义甚微。Himoto等对40例AIH、41例PBC及8例AIH-PBC重叠综合征患者的P53抗体检测发现，50％的AIH-PBC重叠综合征及15％的AIH患者P53抗体阳性而仅2.4％的PBC患者P53抗体阳性，认为P53抗体与AIH-PBC重叠综合征关系密切也可用于其他自身免疫性疾病的鉴别诊断，为疾病的诊断及鉴别提供了较好的参考依据。所以，自身抗体谱的情况对AIH-PBC重叠综合征患者的诊断有重要的指导意义。

目前，AIH-PBC重叠综合征的通用诊断意见参照2009年欧洲肝病学会(EASL）的胆汁淤积性肝病的诊治指南，该指南认为AIH-PBC重叠综合征患者应具备PBC和AIH标准中至少各2项且必须有中一重度淋巴细胞性碎屑坏死（界面性肝炎），其中PBC的诊断指标：（1)ALP>2倍正常值上限（ULN）或GGT>5×ULN；(2)AMA/AMA-M2阳性；（3）病理组织学见特征性胆管损害。AIH的诊断指标：（1）ALT>5×ULN；（2）lgG>2×ULN或SMA阳性；（3）组织学改变见汇管区淋巴细胞浆细胞浸润及中重度界面性肝炎。该指南中同样建议，凡是确诊PBC的患者，均应考虑是否存在AIH-PBC重叠综合征的可能性，这对疾病的治疗及预后有重要指导意义。

对于确诊的PBC患者，若伴有ALT和AST水平明显升高，出现ANA阳性和lgG明显升高，应推荐肝穿刺活组织检查以明确是否有重叠AIH可能。病理组织的表现同样是AIH-PBC重叠综合征患者确诊的一项重要手段。WU等通过研究发现AIH-PBC重叠综合征病理学表现与单纯PBC不同，因此对于AIH-PBC重叠综合征患者的诊断推荐结合临床表现、身免疫性抗体情况、肝穿刺组织表现等综合判断，对仍诊断困难的病例，选择随访观察也是尤为重要。

3 ALD重叠综合征治疗现状

众所周知，ALD患者根据其不同表现类型其相应的治疗方案也不相同，不同疾病类型的预后也截然不同。PBC的治疗较为明确，主要是应用熊去氧胆酸（UDCA）治疗，AIH的治疗则主要使用糖皮质激素及免疫抑制剂（主要是硫唑嘌呤，其他免疫抑制剂如环孢素A的治疗作用也有报道）治疗。大量的国内外研究均证实，有针对性的、长期正规的治疗可使AIH及PBC患者获益然而，对于AIH-PBC重叠综合征患者的治疗与单纯的AIH及PBC均不相同，UDCA是较为明确的药物，除UDCA外，是否还需要免疫抑制剂治疗仍存争议。目前多数专家及共识意见认为AIH-PBC重叠综合征患者应用UDCA可延缓疾病的进展，改善患者生存率，缓解部分症状。Renou等曾报道1例AIH-PBC重叠综合征患者单独应用UDCA治疗后获得生化学、组织学的完全缓解。然而，仍有较大部分患者临床症状及生化指标改善不理想。

邱德凯等研究显示AIH-PBC重叠综合征患者治疗应与疾病所处的阶段有关，经免疫抑制剂联合治疗后AIH-PBC重叠综合征患者生化及免疫指标均可显著改善，然而改善时间显著慢于单纯组。楚金东等研究表明AIH-PBC重叠综合征患者应用UDCA与糖皮质激素及免疫抑制剂联合治疗，其生化学指标如ALT、GGT及免疫学指标如lgG等改变均优于单用UDCA组，并通过病理证实可以有效减轻肝脏炎症、纤维化及胆管损害程度，但有骨折及消化道出血等不良反应发生，建议对于诊断为AIH-PBC重叠综合征的患者，应积极采用UDCA与糖皮质激素联合治疗，以获得更佳的生化学应答及组织学改善。郑盛等认为UDCA联合糖皮质激素治疗可明显改善患者AIH-PBC生化指标，延缓患者病情进展，提高患者生存率。冯少春等对32例AIH-PBC重叠综合征患者进行研究发现在临床症状改善及转氨酶水平下降方面，UDCA联合激素治疗效果较好，然而胆红素水平下降不明显。Manns等研究同样认为联合治疗优于UDCA单药治疗。此外，Sliveira等研究发现，UDCA联合免疫抑制剂治疗的患者较单用UDCA者肝癌发生率低。Kuiper等研究显示在该联合治疗方案下，AIH-PBC重叠综合征患者中，未经肝移植患者的10年存活率为92％。

总之，对AIH-PBC重叠综合征的患者，不能通过单一的治疗而期望达到较好的临床疗效，应分清主次病因，有针对性、有计划地治疗。UDCA是广为认可的有效药物，是治疗AIH-PBC重叠综合征的基础用药。此外对于持续转氨酶异常、IgG水平升高的PBC患者等，应积极进行肝穿刺及免疫学检查等证实是否为AIH-PBC重叠综合征，诊断确立后应积极给予UDCA联合糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，治疗期间密切随访及时调整药物剂量对于确定AIH-PBC重叠综合征统一规范的诊治策略，仍需要进行大量的临床研究等循证医学证据来支持。

摘自：临床肝胆病杂志第31卷第2期2015年2月

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