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高催乳素血症是抗精神病药物的常见副作用之一。近期，一篇发表在《美国精神病学杂志·住院医师期刊》的文章系统地综述了抗精神病药物诱发高催乳素血症二级预防的一些重要观念，精神病医生有必要熟练掌握。

抗精神病药物诱发高催乳素血症的病理生理学机制

催乳素是由前叶垂体催乳素细胞分泌的肽类激素，其分泌主要由多巴胺调控。一般认为，催乳素由垂体分泌。但近期研究发现，许多组织（包括乳腺、前列腺和肝脏）可以自分泌或旁分泌催乳素。多种生理因素可影响催乳素的分泌，这其中包括运动、压力、妊娠等。这些生理刺激可以影响丘脑下部结节漏斗部的多巴胺能神经元。许多化学递质可调节结节漏斗部多巴胺能神经元的多巴胺分泌。（图1）。刺激催乳素分泌细胞上的D₂受体可抑制催乳素分泌。

抗精神病药物可阻断D₂受体，从而导致催乳素水平升高。正电子发射断层显像术（PET）研究显示，抗精神病药物发挥治疗效应所必需的D₂受体占有率约为80%。不过或许由于PET分辨率的限制，D₂阻滞与催乳素升高的关联性还未被证实。Kapur等研究发现，在大鼠中，由奥氮平引发的纹状体D₂阻滞中，约有25%可使催乳素水平升高至76ng/mL；由利培酮引发的纹状体D2阻滞中，约有10%可使催乳素水平升高为469ng/mL。不过这些结果是否可推广至人类尚不确定。

图1

临床实践

接受抗精神病药物治疗的患者常出现催乳素水平升高（定义为>29ng/mL），据估计发生率约为50%。研究显示，此种情况在女性中更常见。按照剂量依赖的方式，催乳素水平升高常发生于疗程的早期，并且可以在无耐受证据的情况下持续15年之久。抗精神病药物所诱发的高催乳素血症可影响性功能、生育能力和骨密度（表1），这对长期接受抗精神病药物治疗的患者来说是个严峻的问题：上述不良反应可降低患者的药物依从性。

然而，对高催乳素血症临床症状的常规筛查还不太普遍，这就让临床医生治疗存在高催乳素血症症状的患者时面临许多问题。比如常见临床表现或相关主诉是什么？什么时候需要检查催乳素水平？需要向患者告知什么？某些抗精神病药物，例如利培酮，被认为在治疗剂量下有引发高催乳素血症的可能。这些差异的机制是什么？当面对高催乳素的相关副作用时，临床医生可选择哪些应对措施？

垂体瘤、乳腺癌及胰腺腺瘤的风险同样可能升高，但目前证据尚不明确

Kinon及其同事研究发现，催乳素水平100μg/L时，月经异常的概率为50%，而150μg/L时为65% 。在阿立哌唑治疗精神分裂症的试验研究中，患者的平均催乳素水平约为43mg/dL，并且发现患者存在中度性功能障碍（ASEX大约比例为19/30）。抗精神病药物被认为与骨质减少和骨质疏松症有关，接受抗精神病药物治疗的患者髋骨骨折的风险升高。临床前研究认为抗精神病药使用与垂体瘤，乳腺癌和胰腺瘤风险相关。不过，鉴于高比例的偶发瘤，相关临床文献认为导致垂体瘤的可能性并不明确。前瞻性研究对于了解两者间是否有必然联系很有必要。

慢性高催乳素血症可能升高患乳腺癌的风险。事实上，抗精神病药物可增加乳腺癌患病风险，程度虽轻微，但却具有统计学意义。

抗精神病药物诱发高催乳素血症的管理

根据APA指南，不建议常规催乳素水平测定，若患者临床病史需要，推荐进行基线测量和周期性血浆水平测量。临床医生需要留意抗精神病药物诱发高催乳素血症的临床症状（见上表）。在抗精神病药物剂量调整期间或之后的随访中，也推荐进行功能调查。但须注意，除非专门问及，否则患者可能不会透露性功能方面的副作用。因此，需要注意月经紊乱、不孕、性功能障碍及骨质疏松的风险。因此当患者需要长期接受抗精神病药物治疗时，需要告知其可能的高催乳素血症风险。同时，也有必要（虽然证据不足）对可能增加的患癌风险进行说明。对抗精神病药物诱发高催乳素血症的管理方式，现列出如下：

抗精神病药物

尽管可使中枢神经系统D₂受体阻滞，但不同的抗精神病药物诱发高催乳素血症的可能性不同。Kapur等研究发现，抗精神病药物导致催乳素水平升高的可能性与它们的血脑屏障透过能力有关。相比较纹状体D₂受体，垂体的外周D₂受体被阻滞的可能性更大，导致催乳素水平升高。另外，药物渗透力越低，引发高催乳素血症的可能性越高；而奥氮平和喹硫平的渗透率较高，诱发高催乳素血症的可能性较小。这种影响作用与阿立哌唑和氯氮平的不同：这两种药物在临床效应剂量下具有部分D₂受体激动作用或无明显的D₂阻滞作用，可引起催乳素下降。

当出现副作用时，可能需要重新审视患者使用抗精神病药物的风险-受益情况：

△一个显而易见的方法是，或许可以考虑降低抗精神病药物的每日剂量。

△对于重症、多次住院、有自杀倾向或暴力倾向以及既往治疗不依从的患者，或者可考虑换用阿立哌唑或氯氮平。许多研究证实了这种影响作用的可行性，也有关于换药策略的深入研究。如果担心依从性，可以考虑阿立哌唑注射针剂。

△其他选择还包括，可以换成与利培酮相比催乳素升高风险较低的奥氮平或喹硫平。

D₂受体激动剂

有时可能根本没有替换药物可选。这种情况下可以考虑D₂受体激动剂（溴隐亭、培高利特、卡麦角林）。从机制的角度看，同时使用D₂拮抗剂和激动剂尽管有违常理，但有文献报道，0.125mg/周～1mg/天的卡麦角林可用于治疗抗精神病药物诱发的高催乳素血症。然而，剂量大于0.5mg/天的D₂受体激动剂可促发躁狂或精神病，所以使用D₂激动剂时需要谨慎。理论上讲，只要D₂受体激动剂的血脑屏障透过率较低，同时使用D₂受体激动剂和抗精神病药物也是合理的。卡莫昔罗在小鼠中可有效地降低催乳素水平，并且无中枢效应，但尚不能应用于临床。

临床实验治疗

研究人员也在积极开发可以抑制局部催乳素作用的催乳素受体拮抗剂（例如Δ1–9-G129R-hPRL）。使用雌性激素补充剂具有潜在可能性；不过，目前还没有得到系统评价。

结 论

总之，临床医生需要对抗精神病药所诱发的高催乳素血症保持警惕。虽然高催乳素水平与症状加剧有关，但很难从催乳素水平来预测症状严重程度。管理需要基于症状需求。临床医生应了解高催乳素血症相关的副作用优化管理方法。

参考文献：Secondary Prevention of Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia AJ Psychiatry Vol.10 Iss.2