文章作者：陈恩静 翟永贞 冯国和

 

布鲁杆菌病是由布鲁杆菌(BruceWa)所引起的一种人畜共患传染病。虽然英国和澳大利亚通过严格的卫生防疫措施消灭了布鲁杆菌病，但是世界上仍有160多个国家和地区无法根除此病。

 

自20世纪80年代后我国布鲁杆菌病流行疫区由原来的传统牧区向半农半牧和农区播散，优势菌种是羊种布鲁杆菌。由于布鲁杆菌病的发生发展与细菌、毒力因子以及超敏反应均相关，抗菌药物及抗体不易进入细胞内，故该病的临床症状复杂而多变，也较难根治。本文对布鲁杆菌病的发病机制、临床变化新特点及诊治等方面作一综述。

 

一、布鲁杆菌致病机制

 

布鲁杆菌为革兰阴性菌，主要通过细胞膜表面糖修饰成分与宿主受染细胞相互作用，并通过细菌自身释放的多种毒力因子侵人宿主细胞并躲避宿主机体的免疫清除。

 

布鲁杆菌能适应胞内环境并导致慢性感染\引起由CD4+T细胞和CD8+T细胞介导的适应性免疫应答，其中IV型超敏反应主要参与了宿主的组织与细胞损伤过程。光滑型布鲁杆菌抑制宿主细胞凋亡，并通过逃避宿主免疫应答而在胞内存活，而粗糙型则引起宿主巨噬细胞坏死。现将布鲁杆菌主要的毒力因子叙述如下。

 

1.脂多糖(LPS)

 

LPS又称内毒素，包含3种成分:0多糖抗原、核心多糖和类脂A。类脂A含有双氨基葡萄糖骨架，易诱发持续性的炎性应答抗原可降低巨噬细胞的活性，致使布鲁杆菌不能被有效杀伤。

 

布鲁杆菌LPS引起的固有免疫应答比大肠埃希菌LPS低，这对布鲁杆菌逃避宿主免疫监视并形成慢性感染具有重要意义。

 

同时，LPS作为MHCII分子蛋白抗原提呈的免疫调节物，能够参与抵抗杀菌阳离子肽和多聚阳离子肽等细胞免疫以及补体介导的裂解等体液免疫对布鲁杆菌的杀伤作用。

 

2. BvrR/BvrS双组分系统

 

BvrR/BvrS双组分系统是布鲁杆菌产生毒力所必需的，它的功能异常可以改变主要OMPs的表达和脂类A酰化的类型。

 

BvrR/BvrS双组分系统有助于外膜动态平衡和细菌人侵细胞，是胞内寄生的结构基础，同时它能直接或间接地控制IV型分泌系统WrS的表达叱研究表明它对于细菌控制聚阳离子电阻、毒力、人侵细胞和在细胞内复制具有至关重要的作用。

 

3. VirB操纵子

 

由hVfi基因域编码的IV型分泌系统是布鲁杆菌重要的毒力因子。IV型分泌系统能够将多分子复合物通过细菌膜转运到胞外、宿主细胞浆或其他细胞，布鲁杆菌利用该系统将其自身的效应分子或毒力因子分泌到宿主细胞浆中。KkB操纵子对于布鲁杆菌在宿主细胞内存活和增殖具有非常重要的作用

 

4. 环p-l，2葡聚糖

环尽-1，2葡聚糖合成酶基因cgs编码一个布鲁杆菌的内膜蛋白。环P-1，2葡聚糖有助于布鲁杆菌在宿主体内的持久生存，能够与宿主细胞质膜上脂筏发生作用阻止吞噬小体与溶酶体膜的融合，从而避免被溶酶体酶消化。cgs基因的突变将降低布鲁杆菌对小鼠的致病性和在HeLa细胞内的增殖

 

5. 卵磷脂(PC)

PC是一种典型的真核生物磷脂，绝大多数原核生物中不存在PC，在布鲁杆菌的外膜上却存在PC，并且PC合成酶的突变将导致布鲁杆菌死亡。PC被认为是细菌对于真核生物的模仿分子，从而能够有效躲避宿主免疫系统的识别。

 

二、布鲁杆菌病临床表现新变化

 

布鲁杆菌病通常表现为长期发热、多汗、关节疼痛、肝脾及淋巴结肿大等症状。据近年研究报道，布鲁杆菌病临床表现发生了一些新变化，病菌可侵及骨髓、骨关节、心血管、神经和生殖系统等，呈单一或多个器官或系统受累。

 

1. 消化系统损害

 

布鲁杆菌侵害患者肠胃系统，主要表现为腹痛、腹泻、厌食、呕吐以及肠胃出血等症状。肝脏是布鲁杆菌最常侵犯的器官之一，布鲁杆菌侵害肝脏的形式多样，可造成血清ALT轻度升高，也可造成肝脏慢性化脓性炎症以及肉芽肿性炎症。

 

脾脏具有丰富的单核-巨噬细胞系统，受布鲁杆菌侵害初期因网状内皮细胞和淋巴成分增大脾髓增生充血形成肉芽肿。

 

2. 泌尿生殖系统损害

 

布鲁杆菌感染泌尿生殖系统所致的并发症多为急性，亚急性或慢性者相对较少。布鲁杆菌对机体生殖器官有一种独特的亲和性，男性主要累及睾丸及附睾，可引起睾丸及附睾炎、睾丸脓肿等。女性可引起输卵管卵巢炎、卵巢脓肿、宫颈炎和月经失调等。

 

Mohammad等对129名妇女流产原因进行调查，有59例因布鲁杆菌感染而流产。此外，肾脏亦可受累，表现为蛋白尿、血尿、尿频、尿急、尿痛、排尿困难及肾功能异常等肾脏疾病，如肾盂肾炎、肾小球肾炎甚至肾功能衰竭。

 

3. 神经系统损害

 

布鲁杆菌病引起神经系统受累极其罕见，主要通过直接细菌感染及内毒素引发的炎症免疫反应导致神经系统损伤，其包含的并发症包括脑膜炎、脊髓炎、颅神经病变以及精神症状等。

 

Gul等网回顾分析187例神经布鲁杆菌病，主要症状为头痛(57%)、发热（57%)、出汗（30%)、体质量下降(28%)、背痛（23%)、行走困难(17%)、恶心呕吐(17%)、四肢感觉异常（13%)、听力下降（10%)等。此外还可见颅内动脉瘤、蛛网膜下腔出血等较少见的神经系统并发症。

 

4. 骨骼系统损害

 

骨骼系统损害是布鲁杆菌病的主要体征之一，据报道布鲁杆菌侵及骨关节的发生率为40%〜80%。布鲁杆菌病所致骨关节病变机制尚不十分清楚，细菌可能在人侵的成骨细胞内复制，上调NF-kB受体活化因子配体(RANKL)的表达，以不同的方式促进骨质流失甚至影响骨细胞功能，导致骨关节病变。

 

骨关节系统的损害常累及负重关节，如膝关节。另外Kaptan等m研究发现布鲁杆菌病亦是椎间盘突出的原因之一，135例布鲁杆菌病患者中有31例(23.0%)合并椎间盘突出。有研究报道，循环瓜氨酸多肽抗体的升高很可能成为鉴别布鲁杆菌病周围关节炎的指标。

 

5. 血液系统损害

 

布鲁杆菌病患者可出现血液系统异常，表现为白细胞减少、贫血、血小板减少、凝血功能障碍甚至弥散性血管内凝血（DIC)，严重者出现骨髓增生异常，皮肤出现瘀点或紫癜，黏膜病变，鼻出血和咯血等症状。

 

6. 呼吸系统损害

 

布鲁杆菌病所致呼吸系统疾病极少见，主要表现为发热、咳嗽咳痰，严重的可出现呼吸困难，影像学可表现为支气管肺炎、肺炎、胸腔积液、肺气肿等。

 

Simsek等对布鲁杆菌感染呼吸系统疾病的6例患者进行分析，其中支气管肺炎2例，胸腔积液2例，肺气肿2例。

 

7. 循环系统损害

 

布鲁杆菌病主要侵犯网状内皮系统，出现心肌炎、心内膜炎、心包炎乃至全心脏炎。心内膜炎很罕见，但为布鲁杆菌病最严重的并发症，主要影响主动脉瓣和二尖瓣，很少累及三尖瓣。

 

三、布鲁杆菌病诊断与治疗

 

目前人畜布鲁杆菌病免疫学检测方法主要采用试管凝集试验(SAT)、虎红平板凝集试验(RPST)和补体结合试验(CFT)，这3种方法因操作技术简单，应用颇为广泛。

 

ELISA方法具有敏感性高、特异性强等优点，在判断预后方面有重要意义，但操作繁琐，无法得到广泛应用|3\PCR技术是基于分子生物学的分析，在一定程度上具有较高的灵敏度和特异性，能用于布鲁杆菌病的检测和致病因子的检测，适合布鲁杆菌病早期诊断。

 

基因探针技术是近年来才发展起来的一种诊断方法，具有特异性强、敏感性高、简便易行等优点，是区分布鲁杆菌和非布鲁杆菌比较可靠的诊断方法。此外，研究发现布鲁杆菌特异性蛋白BP26蛋白m及OmpZSM可作为靶点进行布鲁杆菌病特异性诊断。

 

布鲁杆困病治疗包括对症治疗、支持治疗与病原治疗3大方面。在病原治疗方面多采用WHO推荐治疗方案：多西环素联合利福平。近期文献报道，也可以使用肌肉注射链霉素连续2~3周来代替利福平。

 

在联合应用多种抗菌药物对布鲁杆菌病进行治疗时，可选用氨基糖苷类抗菌药物庆大霉素代替链霉素，药效并没有降低。

 

四、展望

 

目前减毒活疫苗主要有S19、Rev.l、RB51等菌株，为国际上普遍应用的布鲁杆菌疫苗，但这些菌株存在毒性大、不能区别疫苗接种与自然感染等缺陷，仍需进一步改进。

 

目前已研制出的Omp31、P39、DNAK、SurA、Omp28、Ompl6和Ompl9等多种安全性高的重组蛋白疫苗，主要以诱导机体产生体液免疫为主，但对于以细胞内感染为主的布鲁杆菌，所能达到的保护效果有待进一步研究，目前仍停留在实验室研究阶段。

 

由于对布鲁杆菌病的预防，尚无有效的人用疫苗，我们应根据其新的流行特点、临床表现、诊治技术，加强布鲁杆菌病的防治工作，做到早期诊断，有效治疗，以期控制布鲁杆菌病进一步的传染。

国际流行病学传染病学杂志 2014年8月第4l卷第4期

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