作者:谢曼青(北京协和医院) 李晓光(北京协和医院) 崔丽英(北京协和医院)

肯尼迪病，又称脊髓延髓肌肉萎缩症（Spinal and Bulbar Muscular Atrophy, SBMA），是一种遗传性神经系统变性疾病，下运动神经元、感觉神经和内分泌系统均可受累。临床表现为缓慢进展的肌无力，球部、面部及肢体肌萎缩，可伴有男性乳房发育和生殖功能降低等雄激素不敏感表现。此病国外报道较多，国内以前报道很少，近几年逐渐增多，现就国内外对此病的研究进展综述如下。

一、肯尼迪病的临床特征 

肯尼迪病主要在成年男性中发病。发病率约为1-2/10万，不同种族背景的人都有此病的报道。基因分析是诊断该病的金标准。 

由于肯尼迪病较其它运动神经元病相对缓慢的进展过程，近来对其自然病程的研究倍受人们关注。一项对象为39名肯尼迪病患者的自然病程研究结果如下：平均诊断为该病的年龄为54岁（36-77岁），平均病程13年（3-26年），患者的10年存活率为82％。另一项对象为223名肯尼迪病患者的自然病程的回顾性研究结果如下：出现手部震颤的平均年龄为33岁，出现肌肉力弱的平均年龄为44岁，上楼需手扶栏杆的平均年龄为49岁，出现构音困难的平均年龄为50岁，出现吞咽困难的平均年龄为54岁，需拄拐的平均年龄为59岁，需轮椅的平均年龄为61岁，其中21名病人出现肺炎的平均年龄为62岁，15名死亡患者的平均年龄为65岁。 

国内对该病的认识亦日渐深刻。

二、肯尼迪病的基因分析 

1991年La Spada等发现雄激素受体（Androgen Receptor, AR）AR基因第一个外显子的三核苷酸重复序列p(CAG)n的拷贝数在肯尼迪病患者中发生了扩展，从而揭开了肯尼迪病分子遗传学研究的新纪元。p(CAG)n拷贝数在正常人群中从11至31不等，在肯尼迪病患者群体中其拷贝数比正常人群多一倍左右，一般跨越40至62区间。 

2006年张社卿等[5]报道了国内首例肯尼迪病大家系，并对此家系中4代74名个体AR基因的CAG重复数进行检测，发现先证者重复数为51，另外3例患者重复数均为50，表明p(CAG)n拷贝数在该家系中的遗传并不绝对稳定。

三、发病机理及可能的治疗策略 

1、配体依赖的可能致病机理 

SBMA在所有的多聚谷氨酰胺疾病中非常独特，因为其致病蛋白AR有一特异配体——睾酮，它具有稳定及转运AR的双重作用，这在SBMA的起病过程中具有非常重要意义。 

Katsuno等建立了可以表达人类全长AR蛋白的转基因小鼠模型。该模型不仅构建出SBMA特征性的神经系统病变特点，亦兼具其因性别不同所致的表型差异特点。所有雄性受累的AR-97Q（CAG重复数为97）小鼠均表现为较小的体形、较短的生存期限、进行性肌肉萎缩和无力，症状显著且进展迅速，而雌性AR-97Q小鼠无上述表现或表现较轻。雄性AR-97Q小鼠的神经元细胞核内弥散状态和包含体状态存在的AR蛋白均明显多于雌性小鼠。虽然致病AR蛋白在不同性别小鼠间的表达差异显著，但mRNA的表达水平在不同性别的AR-97Q小鼠间无显著差异。表明睾酮在致病AR蛋白的翻译后水平起重要作用。此研究发现手术去势后的AR-97Q雄性小鼠的症状、组织病理学、致病AR蛋白的核内积聚均较未去势小鼠有显著改善。 

亮丙瑞林是一种黄体生成素释放激素（LHRH）类似物,可抑制促性腺素的分泌。在应用亮丙瑞林2~ 4周后，小鼠血清的睾酮水平可降至手术去势的小鼠水平。亮丙瑞林治疗后的AR-97R小鼠在症状和组织病理表型方面都有显著改善，并且其细胞核内的变异AR蛋白的积聚较未治疗小鼠明显减少。 

目前已有开始在SBMA患者中应用雄激素剥夺方法进行治疗的报道。Banno等对50名SBMA患者进行了一项随机对照研究，分别予以皮下注射亮丙瑞林和安慰剂，结果发现亮丙瑞林皮下注射144周组的患者，其功能评分及吞咽状态明显好于安慰剂组。

2、热休克蛋白在SBMA发病机制中的作用 

热休克蛋白（HSP）是一种应激诱导的分子伴侣，根据分子量的不同被分为不同的家族：Hsp100, Hsp90，Hsp70，Hsp60，Hsp40和小HSPs 。Hsp70和Hsp40的高水平表达在多聚谷氨酰胺疾病中（包括SBMA）可抑制异常蛋白的毒性积聚，并可通过多种途径阻止细胞的死亡。因此通过药物诱导方法增加其表达水平，很有可能成为治疗SBMA和其他多聚谷氨酰胺疾病的一种新方法。替普瑞酮(GGA)在多种组织中都可以强烈的诱导HSP的表达。予SBMA转基因小鼠口服GGA 后可显著上调Hsp70在中枢神经系统中的表达水平，并可抑制致病AR蛋白在细胞核内的积聚，从而显著改善神经肌肉相关的症状表现。Hsp70结合蛋白（Hsp70 interacting protein, HIP）近来发现在多聚谷氨酰胺疾病中亦可抑制异常蛋白的胞内积聚，因此上调其表达水平有可能成为治疗多聚氨酰胺疾病的新策略。此外，Hsp90抑制剂17-AAG和17-DMAG在动物模型中亦被证实有治疗作用。

3、SBMA转录过程的异常及可能的干预方法 

CBP作为一种组蛋白的乙酰基转移酶，可以调节基因的转录和染色质的结构。依赖CBP调节转录过程的基因表达水平在多聚谷氨酰胺疾病中明显降低。组蛋白的乙酰化功能的降低所致的转录过程异常很有可能是多聚谷氨酰胺疾病的致病原因之一。 

组蛋白的乙酰化水平通过组蛋白的乙酰基转移酶和去乙酰酶（HDAC）共同调节。抑制HDAC的活性可增加组蛋白的乙酰化，随之可增加基因的转录水平，因此HDAC抑制剂曾被认为对多聚谷氨酰胺疾病具有一定的治疗作用。丁酸盐是最早发现的HDAC抑制剂。在SBMA的小鼠模型中，予口服丁酸钠可通过上调神经组织中的组蛋白乙酰化水平明显改善症状和组织病理学表型。

4、ASC-J9对雄激素受体蛋白的作用 

近期研究发现从生姜、咖哩中粹取的化合物ASC-J9可选择性降解AR蛋白并减少其在细胞内积聚。将ASC-J9注射至AR-97Q转基因小鼠模型后，其运动能力得到了显著改善，且平均生存期由28周增至39周。既往手术或药物去势虽可改善病情，但会大幅降低血清睾酮水平，故可影响性功能及生育能力。但ASC-J9治疗后的SBMA小鼠，血清睾酮水平基本正常，性功能和生育能力得到显著改善。ASC-J9以50mg/kg的剂量，每48小时使用一次，连用20周，无明显毒副作用，小鼠体重亦无明显变化。因此ASC-J9很有希望成为治疗SBMA的一种新药物。

四、结论 

综上所述，随着近年来国内外学者对肯尼病的关注和研究，使得人们不仅对其临床特点、自然病程有了更深刻的认识，雄激素受体的基因分析降低了误诊漏诊的可能，同时动物模型的建立进一步揭示了肯尼迪病分子水平的发病机制。亮丙瑞林、ASC-J9等药物有望成为治疗肯尼迪病的新型药物，让患者看到了治疗的曙光。