新型口服抗凝剂（Novel Oral Anticoagulant,NOA）包括凝血酶和Xa因子抑制剂，均显示出较好的抗凝效果而且使用方便。但是不明确这些药物是否会增加患者消化道出血的风险。一项大型文献回顾分析发现，NOA可能增加胃肠道出血风险——但这似乎和药物选择及用药指征相关。该研究发表于2013年7月份的《Gastroenterology》杂志 [Gastroenterology.2013 Jul;145(1):105-112.全文下载] 。

荷兰鹿特丹ErasmusMC 大学医学中心I. Lisanne Holster博士和同事进行了一项包含17个随机对照试验（RCT）的荟萃分析，结果表明，与接受标准治疗的患者相比，使用新型口服抗凝剂治疗的患者胃肠道出血风险增加55%。

亚组分析表明，增加的风险主要来自4项试验——其中2个是急性冠脉综合征（ACS）研究（OR 5.21），另2个是急性静脉血栓栓塞研究（OR 1.59）。房颤的OR值为1.21，整形外科术后预防血栓的OR值为0.78。

在另一项亚组分析中，与包括依诺肝素、华法林、抗血小板药物或安慰剂在内的标准治疗组相比，达比加群（Pradaxa）和利伐沙班（Xarelto）均明显增加胃肠道出血风险（OR分别为1.58和1.49）。而阿哌沙班（Eliquis）和依度沙班没有增加出血风险（OR分别为1.23和0.31）。

Holster和同事发现有以下适应症的患者服用NOA没有增加胃肠道出血风险：

• 非瓣膜性房颤卒中的预防

• 骨科手术后深静脉血栓（DVT）的预防

• 医源性静脉血栓栓塞（VTE）的预防

研究概述

Holster指出，以往关于NOA的系统评价受到特定剂型和适应症的限制，而且缺少关于胃肠道出血的数据，同时所得出的结论也不一致。因此他们重新检索文献，进行系统评价。

研究者起初在Meta分析和系统评价中初步确定了43项研究（n=151568），只有上述17项研究包含胃肠道出血的数据。总体上说，胃肠道出血的发生率较低（1.5%），但这是服用该类药物的主要不良反应（89%）。

但是全部43项研究都有作为次要结局指标的临床相关出血（主要或非主要）的数据。数据汇总后显示，与标准治疗组相比，这些研究（口服NOA）都显示出中度的胃肠道出血风险增加（OR 1.16）。

将所有ACS研究的数据汇总分析发现，口服NOA的临床相关出血风险是骨科手术预防性用药的两倍（OR 2.1：1.05）。其它的适应症中口服NOA临床相关的出血风险没有增加，这与文献报道一致。

达比加群、利伐沙班和阿哌沙班已被FDA批准使用；这三种药物能减少非瓣膜性房颤患者的卒中风险；利伐沙班还被批准用于髋关节和膝关节置换后VTE的预防，以及减少VTE复发的治疗。上面提到的口服抗凝药（除达比加群）及贝曲西班，都是凝血因子Xa的拮抗剂，达比加群是直接凝血酶抑制剂。

影响凝血的联合用药——低剂量的阿司匹林、短效口服非甾体类抗炎药（NSAIDs）或多种NSAIDs联合使用或与其他药物合用——的使用与否，都会使试验特性发生改变。

文章显示，Egger回归和漏斗曲线提示没有发表偏倚的证据。

这项研究的局限性包括：原始数据本身的局限性，提供胃肠道出血数据的研究相对较少（少于一半），以及没有关于合并使用其他药物的相关数据。

研究评论

在大多数分析中都有中度到高度的异质性。Calgary大学Steven J. Heitman博士在随刊评论中说，“尽管文章中没有特地说明，但是用药适应症似乎是异质性的重要来源。”

评论者们为这些新药缺乏拮抗剂感到遗憾。“NOA造成出血风险增加这一事实，对于它的广泛使用是一个警示。”他们呼吁尽快制订清晰简明的指南，来管理口服NOA引起的胃肠道出血患者。

“这项meta分析的主要亮点是它将关注点放到胃肠道出血这一点上。”文章的审查者如是说，“将来一些消化道出血事件更好的报道有助于对患者进行分层治疗，可采用保护消化道的药物”。

随刊评论：Novel oral anticoagulants: is the convenience worth the risk?

编译自：GI Bleed Risk of Newer Blood Thinners Varies.medpage.Jul14,2013.

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