人类的NPHS1是先天性肾病综合征芬兰型(congenital nephrotic syndrome，Finnish type，CNF)致病基因代码。1998年，Kestila等利用定位克隆技术，发现NPHS1是CNF致病基因，位于常染色体19q12 – q13.1，编码nephrin。nephrin属于细胞黏附分子免疫球蛋白家族中的一员，位于肾小球滤过屏障裂隙膜(slit diaphragm，SD)上，是构成肾小球滤过屏障重要分子之一，在维持肾小球滤过功能起重要作用。
NPHS1突变引起CNF，该病主要发生在芬兰，但世界各地也有散发报道。该基因突变有缺失突变、插入突变、无义突变、错义突变、剪切突变和启动子突变等有多种类型，目前发现的突变位点数以百计。该基因突变不仅可导致CNF，也是1岁内NS主要致病基因之一。有报道NPHS1突变也可导致儿童和成人NS。
动物实验研究表明，动物体内也有NPHS1，并且与人类NPHS1有同源性；NPHS1不仅在肾脏肾小球组织表达，在其他组织也有表达，并有相关功能。人类的NPHS1仅有肾脏表达报道，在相关肾脏病疾时，表达有异常，某些等位基因与IgAN和膜性肾炎等有关联。本文主要对近年来NPHS1研究进展进行综述，旨在拓宽对NPHS1的了解。
一、NPHS1的名称和相关代码
1998年前，采用“CNF”作为疾病基因代码，那时不知道“CNF”是什么基因。1998年，Kestila等利用定位克隆技术，成功发现了CNF致病基因，将NPHS1用于该基因的代码。NPHS1作为CNF基因代码得到了国际人类雨果基因命名委员(The HUGO Gene Nomenclature Committee，HGNC)会认同，CNF基因其他被认同的代码还包括CNF和NPHN。
NPI-IS1是HGNC认同的“nephrosis 1，congenital，finnish type”缩写，也有学者认为NPHS1是“nephrotic syndrome，type 1”缩写。目前世界有影响的国际组织或研究机构分别给予NPHS1不同的ID号，这些组织和ID号是 HGNC: 7908、 Entrez Cene: 4868、 Ensembl:ENSG00000161270、OMIM: 602716和UniProtKB: 060500。
二、NPHS1及其分子的结构、功能和其表达
1．NPHS1的结构和功能：
早在1994年，Kestila等利用连锁分析技术成功将NPHS 1定位于常染色体19q12 -q13.1，突变分析和重组观察发现NPHS 1在微卫星标志D19S416和D19S224之间；进一步连锁不平衡分析后发现，NPHS1在微卫星标志D19S224和D19S220之间。
目前已明确知道NPHS1位于常染色体19 q12 - q13.1，起始于P一端粒(Pter)第36316274 bp，止于36342895 bp，全长共有26 622 bp，含有29个外显子，外显子的大小为25-216bp，为编码型基因。与该基因启动子相结合并调节NPFIS1转录的转录因子有P53、RFX1、c- Myb、YY1、STAT5A、Pax-5、TGIF、NRSF form 2和NRSF forml等。
29个外显子能转录4.3 kb的mRNA，完整的cDNA编码出含有1421AA（不含信号肽）的足细胞结构分子nephrin，其中外显子1编码信号肽，2-20编码含Ig基序的区域，22~23编码Ⅲ型纤连蛋白样区域，24编码跨膜区域，25-29则编码推定的胞质区域和3'U TR（非转绿区）。
2．nephrin的结构和功能：
NPHS1表达的正常分子为nephrin前体(nephrin precursor)，在体内通过蛋白分子糖，基化修饰等转变为nephrin。nephrin是被认同的NPHS1表达分子名称，NPHS1分子还可以被称为肾小球特异性细胞黏附分子受体(renal glomerulus - specific cell adhesionreceptor)。
nephrin有1421AA构成，相对分子质量为134742，为单次跨膜蛋白，属于免疫球蛋白(Ig)超家族中的1员，有1个细胞外区、1个短的胞内区和1个跨膜区。胞外区氨基末端有8个Ig重复序列（基序）和1个Ⅲ型纤连蛋白样区域，利用Ig基序彼此相连在SD上构成拉链样的结构，还与Nenpl蛋白分子结合。
nephrin与Nephl分子结合对维持SD功能有重要作用。胞内区是含有154AA的羧基末端区，有8个络氨酸，和1个PDZ结合基序，络氨酸可被Src磷酸激酶FYN磷酸化，磷酸化后可与含有SH2结构域的蛋白结合，如与配体蛋白Nck超家族中的Nckl和Nck2结合，与CD2AP分子和podocin结合，通过Nck、CD2AP分子和podocin再与足细胞骨架分子actin(肌动蛋白)结合，在维持足细胞形态和胞内信号传导起重要作用。
此外，通过PD22和PD23结构域与MAGI1分子结合；通过Ig样结构域与KIRREL-NEPH1和KIRRFL2分子结合等。与众多分子结合共同构成1个分子网络体系，这个网络体系是正常肾小球滤过屏障的结构和功能物质基础。因此，nephrin是肾小球滤过屏障构成的关键分子之一，对肾小球滤过屏障起到重要作用。
3．人类与其他物种NPHS1的同源性和表达：
NPHS1不仅存在人体内，其他物种体内也有NPHS1，而且人类和其他物种NPHS1具有同源性，如哺乳动物大鼠、爬行类动物蜥蜴、辐嗜鱼纲类动物斑马鱼、昆虫类动物果蝇和胞管肾纲类动物蠕虫体内均有NPHS1，其中大鼠82.78%的NPHS1核苷酸和82.26%的NPI-IS1分子氨基酸与人类相同。
既往认为NPHS1只在肾脏表达，然而动物研究发现，NPHS1不仅在肾脏表达，而且也在其他组织或细胞中表达。在大鼠胚胎期，NPHS1可在肾脏、心外膜和冠状动脉血管表达，出生后，除在肾脏足细胞表达外，NPHS1还在内分泌系统、免疫系统和心血管系统等的某些组织和细胞表达，如胰腺的胰岛细胞、胸腺细胞以及心血管内皮细胞。
Li等发现，啮齿类动物胚胎、新生期和成年后中枢神经系统中有nephrin表达，在中枢神经系统中与谷氨酸受体相互作用。敲除NPHS1的大鼠，胚胎期间心脏外膜细胞形态异常和冠状动脉血管数减少，提示NPHS1的表达不仅在肾脏发育中起重要作用，在心血管等组织和系统发育中起重要作用。
三、NPHS1变异和其所致疾病
1．NPHS1的变异：
NPHS1的变异类型有多种：非同义突变（缺失突变和插入突变等）、同义突变、剪切突变、启动子突变和内含子突变等，截止目前共发现变异位点达284个。有些位点突变并不影响nephrin的功能，如非同义突变和非剪切区的内含子突变；其他突变会影响nephrin的功能，出现严重的疾病，如CNF和NS等。NPHS1突变的多样性可能是其所致相关性疾病异质性的原因。
2．NPHS1与先天性肾病综合征(congenital nephrotic syndrome，CNS)：
CNS是指在出生3个月内出现NS表现，根据病因可分为遗传性、特发性和继发性。遗传性CNS多见，致病基因包括NPHS1、NPHS2、WT1、LAMB2、LMXIB和COQ2，前4个基因是比较常见的CNS致病基因，表达产物为肾小球滤过屏障构成分子，其中有的地区以NPHS1最常见，而有的地区以NPHS2最常见。NPHS1特指CNF致病基因，表现常染色体隐性遗传。
在芬兰，NPHS1是CNS最主要的致病基因，发病率为1/8000出生婴儿，有两个典型的突变：Fin-major(p.IAlfsX91)和Fin - minor( p.R1109X)，94 %的CNF病例有以上两型突变，前者占78 %，后者为16 %。Fin-major突变是在外显子2缺失2个碱基，形成移码和终止密码子，产生仅有90个氨基酸的截断蛋白，即nephrin几乎完全缺失；而Fin - minor是外显子26的突变，形成1109个氨基酸的截断蛋白，使nephrin胞内区域缺失。NPHS1突变所致CNS在世界各地也有报道，并有新的突变位点报道。
3．NPHS1与NS：
从NS表型来看，NPHS1不仅是CNS常见致病基因，也是婴儿NS的常见致病基因，还可以引起儿童（>1岁）NS，甚至在成人NS病例中也有NPHS1突变报道。Philippe等对160例来自142个无血缘关系的家族NS患者（年龄>3个月）进行了NPHS1突变分析，在1个家族中和6例散发病例中发现NPHS1复合杂合子突变。
Kitamura等对1个家族中2例NS患者进行了NPHS1突变分析，2例患者是兄妹关系，男孩11岁，女孩4岁，分析结果显示2例患者均有NPHS1突变。Santin等对97例来自89个无血缘关系的家族NS患者进行了NPHS1突变分析，这些NS患者的病理类型均为FSGS，其中有52例在18岁后表现为耐药性肾病综合征(SRNS)，分析结果显示5个家族和7例散发患者有NPHS1复合杂合子和纯合子突变，其中突变的1例患者年龄为27岁。国内学者也发现NPHS1是散发性儿童（>3个月）SRNS的致病基因。
4．NPHS1突变类型与NS的临床表型：
CNF主要的NPHS1突变类型为Fin - major (p.LAlfsX91)和Fin - minor( p.R1109X)，临床特征为胎儿在宫内就出现大量蛋白尿，出生时严重水肿，为早产儿和低出生体质量儿，一般3-8年内进展为终末期肾病(ESRD)，以上两种突变类型所致临床症状很重。
但并不是NPHS1突变所致NS患者都有严重临床表现，Koziell等发现，有一半的p.R1160XNPHS1纯合子突变患者临床症状轻微，虽然在出生后3个月内出现NS表现，肾脏病理类型与CNF相似，但到儿童时期，临床症状可以自发部分或完全缓解。该类临床症状轻微患者多数是女性，提示性别可能对NPHS1突变类型和临床症状有影响。
NPHS1其他突变类型所致非严重临床表现还有报道。做成临床表现和预后不同的分子机制可能为某些NPHS1位点突变导致其编码分子停留在内质网，不能回到足细胞膜的表面参与形成裂隙膜(SD)，出现严重临床表现；而另一些NPHS1位点突变导致其编码分子部分停留在内质网，尚有部分分子回到足细胞膜的表面参与形成SD，出现轻、中度临床表现，轻、中度临床表现主要取决于回到足细胞表面参与形成SD的分子多少。
从NS病理类型来看，NPHS1所致CNS的病理类型主要为FSGS和DMS（弥漫性系膜硬化），还有MCD（微小病变）。Lahdenkari等对25例成人MCD-NS患者进行了NPHS1突变分析，发现5例存在NPHS1突变，其中1例为Fin - major突变，2例新的突变，2例是报道过的突变，5例患者中有3例是激素敏感型。Shono等甚至认为NPHS1突变不仅是MCD-NS发病的原因；而且也是其复发的一个原因。Santln等在FSGS-NS患者中也发现存在NPHS1突变。
NPHS1突变所致NS患者表型多样，病理类型多样，是个异质性群体。从报道的资料来看，在NPHS1突变SRNS患者中，年龄越小，NPHS1突变率越高，突变率随年龄增长变低；年龄越小症状越重，症状随年龄增长变轻；年龄越小进展为ESRD的时间越短，进展为ESRD的时间随发病年龄增长变长；患者早期肾脏病理可表现MCD，晚期多数是FSGS或DMS。此外，几乎所有患者表现糖皮质激素和免疫抑制剂耐药，NPHS1所致终末期患者肾移植后，NS复发率低。
本课题组对40例激素耐药NS和110例激素敏感NS进行了NPHS1分析，40例激素耐药NS中，26例为初发型耐药、14例迟发型耐药；110例激素名NS中，初发28例、非频复发32例、频复发32例、激素依赖16例。研究结果显示，1例初发型耐药NS儿童存在复杂性杂合突变，为p.R1109Ter和IVS26DS-2A>T,其母亲为p.R1109Ter，父亲为IVS26DS-2A>T。该患儿病理表现为FSGS，临床症状较重，目前已进展为ESRD。1例激素依赖NS儿童存在p.R1109X杂合突变，但无表型，推测p.R1109X杂合突变与NS发病可能关系不大。
5.NOHS1与其他肾脏疾病：
动物模型发现，在不同蛋白尿肾脏疾病模型中，如糖尿病肾病和阿霉素肾病等模型nephrin表达是下降的。人类多种肾脏病，如同尿布肾病和狼疮肾炎等，肾脏nephrin表达也是下降的。多位学者试图从NPHS1的多态性来分析NPHS1与糖尿病肾病发病之间有关系，但都未能发现NPHS1与糖尿病肾病有关联。
Iyengar等用候选基因连锁分析来寻找糖尿病肾病所致ESRD的相关基因，结果排除NPHS1与糖尿病肾病所致ESRD有关联。Narita等对267例IgAN患者和197例健康对照进行了NPHS1的G349A、G2289A和T3315C多态性分析，结果显示2组间差异无统计学意义。
但在IgAN患者中发现，NPHS1G349A多态性与大量蛋白尿和肾功能下降有关联。Lo等对132例膜性肾病患者和257例健康对照进行了3个NPHS1单核苷酸多态性位点（SNPs）rs437168多态性基因型频率分布在2组间有显著性差异，携有rs401824AA基因型的患者疾病进展很快，rs437168GG基因型患者复发率低。
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