作为国际血液学领域知名专家，美国加州大学旧金山分校（UCSF）医学院血液/肿瘤科沙阿（Shah）教授应中华医学会血液学分会之邀，在中华医学会第12次全国血液学学术会议期间就慢性髓性白血病（CML）治疗新进展做了精彩报告。之后，沙阿教授还在北京、武汉、广州3地与国内专家进行了学术交流。本报道就会议的精彩内容进行概括整理，以飨读者。
沙阿教授在会议上发言
第一代TKI：有效但不尽如人意
IRIS研究长达8年的随访结果充分证实，第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼[IM，400 mg/d、每日1次（qd）]对CML慢性期（CML-CP）患者具有明显疗效，但仍有约37%的患者无法达到完全细胞遗传学缓解（CCyR）、丧失最初获得的CCyR以及出现安全性问题。此外，约31%和25%的患者在12个月和18个月内没有获得CCyR，对生存获益带来影响。
虽然IM治疗似乎已将CML-CP转化为一种慢性疾病，但部分患者仍可能在第3~4年内出现疾病进展，而长期依从性和耐受性是许多接受IM治疗的患者获得分子学缓解（MR）的关键。
第二代TKI：疗效更胜一筹、 用药方案不断优化
2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会发表了DASISION研究3年随访结果（摘要号6504），该项多中心、开放、随机对照Ⅲ期临床研究比较了达沙替尼和IM在初治CML-CP患者中的疗效，结果显示，达沙替尼（100 mg qd）组患者3年累积主要分子学缓解（MMR，BCR-ABL≤0.1%）率显著高于IM标准剂量组（68%对55%，图1），且无进展生存（PFS）和总生存（OS）也更胜一筹。经汉斯福德（Hasford）危险分组进一步分析后，达沙替尼组患者MMR率更高。在参与研究的患者中，达沙替尼组仅有8例（共259例）3年内转化为CML加速期（CML-AP）或急变期（CML-BP），而IM组有13例（共260例）。
上述结果支持达沙替尼（100 mg qd）有望成为新诊断CML-CP患者的一线治疗药物。
2012 NCCN指南建议早期干预
2012年ASCO年会上发表的一项德国研究（摘要号6510）表明，CML治疗早期的分子学和细胞遗传学反应对患者长期PFS和OS均具有重要预测价值。对于IM治疗3个月时BCR-ABL/ABL水平＞10%的患者，其治疗失败率、疾病进展率和整体生存率均劣于BCR-ABL/ABL水平＜10%的患者：IM治疗12个月时，两者治疗失败率分别为17.4%和2.5%；IM治疗18个月时，两者治疗失败率分别为20.7%和5.8%，疾病进展率分别为8.1%对2.7%。另一项英国研究也表明，IM治疗3个月时的BCR-ABL/ABL水平可预测长期生存，BCR-ABL/ABL＜9.84%的患者的8年生存率显著高于BCR-ABL/ABL＞9.84%的患者（93.3%对56.9%）。
美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的《CML临床实践指南》（2012版）里程碑式地融入了分子检测，并提出了更早的治疗方案决策时间点（3个月），同时建议IM治疗3个月内未实现BCR-ABL/ABL水平≤10%的患者，换用第二代TKI药物，考虑异基因造血干细胞移植或临床试验，并停用IM。对于IM治疗12个月未达到CCyR的患者，亦建议换用第二代TKI药物，如疗效不佳，则考虑异基因造血干细胞移植或临床试验；大剂量IM治疗仅适用于无法使用第二代TKI药物的患者；对于已接受第二代TKI药物治疗的患者，应换用其他第二代TKI药物。
达沙替尼是IM治疗失败后的二线选择
达沙替尼克服耐药的机制 达沙替尼的化学结构与IM有很大不同，与BCR-ABL的活性和非活性构象均能结合，广泛抑制绝大多数导致IM耐药的BCR-ABL突变（除T315I、V299L、F317L），且所需的半数抑制浓度（IC50）低于IM和尼洛替尼。达沙替尼在体外抑制未突变BCR-ABL的能力是IM的325倍，是尼洛替尼的16倍，可有效克服融合基因（BCR-ABL）过度表达引起的耐药。此外，达沙替尼还可抑制Scr家族激酶,阻断BCR-ABL信号传递和CML恶化。
达沙替尼二线治疗的优化用药 2012年ASCO年会公布了一项多中心Ⅲ期临床研究（CA180-034）的6年随访结果（摘要号6506），进一步探讨了达沙替尼在IM耐药或不耐受的CML-CP患者中的优化用法。这是目前随访时间最长、样本量最大的第二代TKI二线治疗研究，纳入670例对IM耐药、不耐受或治疗反应欠佳的患者，随机予以4种不同剂量的达沙替尼治疗[100 mg qd，50 mg、每日2次（bid），140 mg qd，70 mg bid]，结果显示，达沙替尼（100 mg qd）二线治疗的疗效和安全性与2011年ASCO发布的结果一致（图2），2年完全血液学缓解率（CHR）为92%，主要细胞遗传学缓解率（MCyR）为63%，CcyR为50%；患者PFS率达49%，OS率达71%，6年内因CML死亡的比例为12.5%。
根据突变类型施行个体化治疗 临床上，突变类型可能影响第二代TKI的治疗选择，关于CML的NCCN指南建议基于BCR-ABL激酶域的突变状态来选择不同的治疗方案：对于T315I突变患者，建议行造血干细胞移植或临床试验；对于Y253H、E255K/V、F359V/C/I突变患者，应考虑达沙替尼而不是尼洛替尼二线治疗；对于V299L、T315A、F317L/V/I/C突变患者，考虑尼洛替尼治疗；对于其他突变患者，考虑大剂量IM、达沙替尼或尼洛替尼治疗。
IM耐药患者的治疗决策 目前尚无比较IM耐药CML-CP患者使用达沙替尼或尼洛替尼的随机对照试验，但达沙替尼获准适用的患者更广泛，包括IM耐药或不耐受的各期CML和费城染色体阳性（PH+）的急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者。此外，达沙替尼服药方便，每日1次，无饮食要求，而尼洛替尼必须空腹服用，每日2次。在不良反应方面，美国食品与药物管理局（FDA）对尼洛替尼延长QT间期及心源性猝死的风险已予以黑框警告。
第三代TKI：实现未满足的治疗需求
Ponatinib作为第三代TKI药物的代表，可有效克服T315I突变介导的耐药。一项重要的Ⅱ期临床试验（PACE）表明，存在T315I突变或对第二代TKI药物耐药的CML-CP患者接受ponatinib治疗后，其主要细胞遗传学缓解（MCyR）可达54%。
展望未来CML的研究方向，主要在于确定和克服BCR-ABL非依赖性的耐药途径，明确对ponatinib获得性耐药的机制，并继续提高“功能性治愈”患者的比例，措施可能包括应用第二代TKI或联合其他治疗。
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