作者：北京大学人民医院 江倩
【前言】
慢性粒细胞白血病（CML）是发生于造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，典型病程通常分为慢性期（CP）、加速期（AP）及急变期（BC）三个阶段。其发病的遗传学特征为t（9；22）（q34；q11）异位，产生Bcl-Abl融合基因，进而持续激活BCR-ABL酪氨酸激酶。目前，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的使用已经成为了CML的主要治疗方式。其中伊马替尼是被FDA批准的第一代TKI，它通过占据BCR-ABL蛋白结合ATP的位点，抑制其对底物的磷酸化，达到切断BCR-ABL激活下游效应分子的作用。伊马替尼的出现，开辟了分子靶向治疗的新纪元，取得了令人瞩目的疗效，并使得CML药物治疗成为肿瘤治疗领域的模型。
伊马替尼是目前标准的一线治疗药物，可使多数患者得到有效治疗，但患者需要长期服药。在长期随访中发现，耐药和患者不耐受的问题限制了部分患者伊马替尼的使用，针对伊马替尼耐药或不耐受CML患者，对BCR-ABL抑制作用更强的第二代TKI达沙替尼或尼洛替尼出现并取得了显著的疗效，疾病进展或死亡的风险大大降低。DASISION和ENESTnd大型临床研究进一步证实，第二代TKI在初诊CML-CP患者的一线治疗中也展现出优良的风险获益比，并已通过FDA认证。因此，现阶段对CML的一线治疗已存在多种选择，本文将就TKI在CML治疗中的应用现状和发展做一综述。
【第一代TKI——伊马替尼】
大型Ⅲ期临床研究IRIS对新诊断CML-CP患者进行伊马替尼（400 mg/d）和干扰素治疗进行了比较，5年随访结果显示伊马替尼组获得的主要细胞遗传学缓解（MCyR）率和完全细胞遗传学缓解（CCyR）率分别为92%和87%，总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）分别为89%和93%。目前更新至8年随访的数据显示了相似的结果，OS和PFS分别为85%和92%，显示出伊马替尼较之前干扰素标准治疗取得持续显著的疗效。但研究同时发现，由于不能耐受的毒副反应（20%~25%）以及伊马替尼耐药（20%），40%~45%的新诊CML-CP患者不得不终止治疗，7%~8%的患者疾病进展至AP或BC期，18%的患者没有达到理想的疗效，部分患者甚至丧失了最初获得的缓解。临床前期研究提示，提高伊马替尼的剂量可能提高反应率，因而，这些对伊马替尼反应不佳的患者需要调整剂量或改变方案以优化治疗。
国际、多中心Ⅲ期临床研究TOPS对比了高剂量伊马替尼800 mg/d和标准剂量400 mg/d的疗效，虽然研究发现800 mg/d可获得更快的分子学和细胞遗传学反应，但随访12个月结果显示两种方案之间主要分子学缓解（MMR）率和CCyR率均无显著差异，24个月PFS率也相似。缓解率无差别的一个重要原因在于800 mg治疗导致的不良反应更重，需要减量或停药，其他多项临床研究也得到了相似的结果。
TIDEL研究旨在对在密切监测细胞遗传学和分子学缓解率后分为疗效欠佳和治疗失败的高危患者进行剂量优化。研究者首先使用600 mg/d的治疗剂量，每3个月检测缓解率，若没有达到完全缓解则将剂量升至800 mg/d。TIDEL研究结果显示出较IRIS研究更高的缓解率，但使用标准剂量伊马替尼治疗未获得细胞遗传学缓解的患者，使用大剂量伊马替尼疗效仍然欠佳。另有SPIRIT、TIDEL-1、德国CML-IV等大型临床研究探索伊马替尼与干扰素联合用药的疗效，但结果最终显示联合用药的不良反应更显著，且缓解率的提高并不明显。
【第二代TKI——达沙替尼和尼洛替尼】
伊马替尼治疗失败或疗效不佳通常是由于在治疗过程中产生伊马替尼耐药所致，第二代TKI是主要针对伊马替尼耐药而研发的新一代TKI药物。大量基础研究发现伊马替尼耐药机制可以分为BCR-ABL依赖和非依赖两种类型。
42%~90%的耐药机制为BCR-ABL激酶域突变，约18%为BCR-ABL基因扩增导致的过表达；BCR-ABL非依赖性的机制包括细胞转运蛋白异常、Src家族激酶Lyn和Hck活化等机制。FDA认证的第二代TKI药物中，尼洛替尼是在伊马替尼分子结构基础上进行的改进，而达沙替尼则是一种全新的分子结构，能够克服大部分伊马替尼耐药机制。大型临床Ⅱ期及Ⅲ期研究的结果均已经证实，对伊马替尼耐药或不耐受的患者，第二代TKI治疗可获得更高的CCyR和PFS，疾病进展或死亡的风险显著性降低。
达沙替尼
达沙替尼是一种新型TKI，化学结构异于伊马替尼，与BCR-ABL结合需要的关键性基团更少，且与激酶分子的活性和非活性形式均可结合。体外研究显示其对非突变型BCR-ABL的抑制能力是伊马替尼的325倍，尼洛替尼的16倍，有效抑制除T315I、F317L以外的绝大多数伊马替尼耐药BCR-ABL突变。除BCR-ABL外，达沙替尼还抑制Src激酶和其他激酶例如PDGF受体和c-kit激酶活性。
对于伊马替尼不耐受或耐药的患者，Ⅰ期研究显示达沙替尼可获得的完全血液学反应（CHR）、MCyR和CCyR率分别为92%、45%和35%。Ⅱ期临床研究进一步证实了这个令人兴奋的结果，288名伊马替尼耐药患者获得了分别为90%、55％和40%的CHR、MCyR和CCyR，且MCyR率在是否有基础性突变的两组患者中结果相似（59%对58%）；随访24个月后OS和PFS分别达到了94%和80%。不过，分析发现有T315I、F317L和V299L突变的患者对达沙替尼的几乎无反应。Ⅲ期临床研究CA180-034进而对比了四种不同剂量达沙替尼的疗效。早期研究结果显示，达沙替尼100 mg/d在显示出最小的毒副反应同时维持了有效治疗，12个月时CCyR率为45%，48个月时PFS和OS分别高达66%及82%。随访5年后，100 mg/d达沙替尼二线治疗有效性和安全性与短期随访结果一致：PFS为57%，OS为78%，仅有5%的患者疾病转化至进展期，显示疗效确切。因此，研究证明达沙替尼100 mg/d是伊马替尼耐药后治疗的最优剂量。
一项M. D.安德森癌症中心的Ⅱ期临床研究显示，对于新诊CML-CP患者，达沙替尼治疗12个月可获得非常高的CCyR（98%）和MMR（71%）。在此基础上，Ⅲ期临床DASISION研究进一步对比了达沙替尼100 mg/d和伊马替尼400 mg/d作为新诊断CML-CP一线药物的疗效。随访12个月时，达沙替尼组CCyR（83%对72%，P=0.001）和MMR（46%对28%，P<0.001）显著高于伊马替尼组；更重要的是达沙替尼组AP/BC进展率更低（1.9%对3.5%）。最新随访24个月的数据表明各项反应率结果与12个月时相似，达沙替尼组均明显增高。不过，直至随访24个月，各阶段两组生存期数据均相近，24个月：PFS（93.7% 对92.1%）和OS（95.3%对95.2%）无显著差异。安全性方面，随访24个月时，达沙替尼组耐受性更好，因不良反应中断治疗、降低剂量和停止治疗机率均较低（分别为59%对43%，28%对15%，7%对5%）。血液学不良反应在两组中无差别，非血液学不良反应在达沙替尼组出现较少，例如恶心、呕吐、皮疹和表浅水肿，但胸腔积液仅在达沙替尼组出现（12%对0%）。
尼洛替尼
尼洛替尼是伊马替尼新型苯胺嘧啶衍生物，体外实验显示对ABL抑制活性约为伊马替尼的30倍，对c-kit和PDGFR受体激酶的抑制活性与伊马替尼相似。与伊马替尼相同，尼洛替尼仅能与ABL非活性形式结合，仍不能克服BCR-ABL T315I突变。
对于伊马替尼不耐受或耐药的患者，Ⅰ期研究显示尼洛替尼可获得的CHR、MCyR和CCyR率分别为92%、17%和17%。Ⅱ期临床研究随访12个月后，MCyR（49%对60%，P=0.1）、CCyR（32%对40%，P=0.2）和MMR（22%对29%，P=0.3）获得率在是否有基线突变的患者中无差别。不过，分析发现有T315I、Y253H、E255V/K和F359V/C突变的患者反应率较低。
GIMEMA研究组进行的一项多中心Ⅱ期临床试验显示，CML-CP患者尼洛替尼一线治疗12个月时，CCyR和MMR率分别为96%和85%，较IRIS研究中伊马替尼疗效显著提高，M. D.安德森癌症中心的一项研究也获得了相似的结果。最近更新的大型国际Ⅲ期临床研究ENESTnd结果显示，对于新诊断CML-CP患者（n=846），尼洛替尼治疗优于伊马替尼，两种药物的耐受性均较好，尼洛替尼300 mg bid（7%）治疗组因不良反应停药率最低（尼洛替尼400 mg bid 组12%，伊马替尼组9%）。尼洛替尼需空腹服药，4%~8%患者出现脂肪酶、胆红素升高，低磷血症和高糖血症；极少数患者可出现QT间期延长及心源性卒死，需要ECG检测。
【小结】
伊马替尼开启了肿瘤分子靶向治疗的新时代，TKI治疗已经使CML成为一种慢性疾病，年死亡率下降到2%以下。伊马替尼可有效治疗CML，但部分患者的耐药和不耐受致使治疗失败。第二代TKI克服了除T315I以外的绝大部分BCR-ABL突变导致的伊马替尼耐药，尤其达沙替尼，5年随访的有效性及安全性良好。第二代TKI用于新诊断CML-CP患者也获得了卓越疗效，为医生和患者提供了更多CML一线治疗的选择。
尼罗替尼对伊马替尼和达沙替尼治疗失败的慢性和加速期慢性粒细胞白血病患者具有活性
尼罗替尼与伊马替尼治疗新诊断的慢性粒细胞白血病的比较
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