伊马替尼是首先被FDA批准治疗慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）的第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），但有部分患者出现耐药和不耐受， IRIS临床研究5年随访结果显示，近1/3患者由于各种原因最终中止伊马替尼治疗，第二代TKI药物达沙替尼和尼洛替尼成为这部分患者的治疗选择。今年第47届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了达沙替尼治疗剂量优化Ⅲ期临床研究——CA180-034研究的5年随访结果和第二代TKI二线治疗CML-CP依从性的分析结果，为我们制定CML-CP的二线治疗策略提供了新的参考和启示。
达沙替尼100 mg qd长期随访后仍显高获益/风险比
CA180-034是一项全球性、多中心（139个）、随机、开放的Ⅲ期临床研究。研究最初包括670名初始伊马替尼治疗后发生耐药、疗效不佳或不耐受的CML-CP患者，随机分为4种方案的达沙替尼治疗组（50 mg bid、100 mg qd、70 mg bid、140 mg qd）。CA180-034是目前随访时间最长、病例最多的第二代TKI二线治疗CML-CP患者的临床Ⅲ期研究。前期研究结果显示达沙替尼100 mg qd方案具有最小的毒副反应，同时维持了有效治疗。12个月时完全分子遗传学缓解（CCyR）率为45%，48个月时无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别高达66%及82%。今年ASCO年会公布
的随访5年数据显示，达沙替尼100 mg qd治疗的疗效和安全性与前期随访结果一致。
目前研究中位随访时间29.2个月，但其中100 mg qd治疗方案组中位随访时间已达58.9个月。随访60个月后，与其他治疗组相比，100 mg qd治疗组仍然治疗的患者比例更高（35%，57例）。随访24个月时，达沙替尼100 mg qd治疗组达到了最佳的各项缓解率：92%达到完全血液学缓解（CHR），63%达到主要细胞遗传学缓解（MCyR），50%获得CCyR。5年内，达沙替尼100 mg qd治疗组患者获得主要分子学缓解（MMR）的比例逐年升高，第5年时达到44%（图1）。随访60个月时，各治疗组的PFS率为51%~67%，OS率为73%~79%，疗效显著。100 mg qd治疗组仅有5％（8例）的患者进展为加速期/急变期。
随访60个月的安全性数据与早期报道的结果一致。所有级别的非血液学不良反应一般在治疗24个月之内出现，通常为1/2级，常见症状包括头痛、腹泻、疲劳、呼吸困难和胸腔积液（其中3/4级4%）。3/4级血液学不良反应主要出现在治疗的12个月以内，发生率高于5%的症状包括中性粒细胞减少（36%）、血小板减少（24%）、白细胞减少（18%）和贫血（13%）。不良反应均可由剂量调整或药物控制。
研究发现，二线使用达沙替尼100mg qd后，因疾病无反应停止治疗的患者中持续存在或产生以下三种突变：V299L，T315I，和F317L，其中产生耐药的机制有待进一步研究。
6个月或12个月时的短期缓解率可预测长期预后
界标分析显示，4个达沙替尼治疗小组中，治疗6个月和12个月时的缓解率均可有效预测随访60个月时的PFS和OS率。治疗6个月时，获MMR或CCyR者，分别有85%或83%在随访60个月时仍保持无进展生存，而仅获部分CyR（PCyR）或其他/无CyR的患者中，这一比例分别为65%和31％（图2）。与此相似，治疗12个月时获得MMR或CCyR的患者分别有86%和79%在随访60个月时仍保持无进展生存，这一比例在12个月时仅获得PCyR或他/无CyR的患者只有69%和35%（图3）。在总生存方面，6个月或12个月获得至少一次PCyR的患者，在随访60个月时比仅获得其他/无CyR的患者OS更长（P <0.0001）。这一结果与其他研究结果一致，达沙替尼治疗6或12个月时患者的缓解情况可以预测长期生存情况。
达沙替尼二线治疗CML-CP的依从性好
近期有研究发现，随着口服CML治疗药物使用的增加，患者对药物的依从性明显下降，分析显示患者对伊马替尼的依从性不好与临床预后差显著相关。因此，患者对治疗药物的依从性与其疗效密切相关。由于口服药物需每日一次，长期服用，而在伊马替尼治疗耐药和不耐受的CML患者中，二代TKI达沙替尼或尼洛替尼的规范使用是获得良好疗效的重要方面。Yood教授等对真实临床实践中二线使用达沙替尼和尼洛替尼的CML患者依从性进行了回顾性研究，结果发现达沙替尼100 mg qd的依从性最好，并在今年ASCO年会上汇报了研究结果。
该研究在美国健康中心整合研究数据库（HIRDTM，涵盖3400万例患者）中筛选诊断为CML，并于2001年1月1日至2010年6月30日首先接受伊马替尼治疗，而后改用达沙替尼或尼洛替尼治疗的患者。最终入组197例二线使用达沙替尼的患者和53例二线使用尼洛替尼治疗患者。该研究以药物持有比率（MPR=本次处方药物可服用时间/至下一次处方时间）作为指标，MPR<85%被认为依从性差。
研究结果发现，接受达沙替尼或尼洛替尼治疗的患者在性别、年龄、同时患有其他疾病方面的基线情况基本一致。尼洛替尼治疗患者中依从性差的比例较达沙替尼治疗者更高（HR=1.6）。将达沙替尼治疗的患者根据≤100 mg qd和≥70 mg bid分层后显示，接受≤100 mg qd达沙替尼治疗的患者依从性更好（HR=1.9）。不同剂量的达沙替尼治疗依从性下降至MPR<85%均较尼洛替尼治疗患者更慢，接受≤100 mg qd达沙替尼治疗的患者依从性降至MPR<85%的中位时间为132天，而接受尼洛替尼治疗的患者为94天（图4）。
这些结果显示，接受尼洛替尼二线治疗的患者依从性变差的风险可能为达沙替尼100 mg qd治疗患者的2倍，接受达沙替尼二线治疗的依从性更好，具体导致患者依从性变差的原因还需要进一步的研究。
在CML-CP患者的优化治疗策略中，达沙替尼作为具有双重抑制作用的第二代TKI药物，在很大程度上克服了伊马替尼耐药或不耐受的问题。以往的研究已经从耐药机制的基础研究和临床研究证实了达沙替尼二线治疗CML-CP的疗效，CA180-034研究确定了达沙替尼最佳的给药方案，其长达5年的随访结果再次证实了这一治疗方案的疗效，并且为患者早期获得缓解对长期预后的预测作用提供了循证支持。在依从性方面的研究结果从临床实践方面证实了达沙替尼100 mg qd治疗方案的耐受性，为我们制定优化的治疗策略，使患者获得最佳的疗效提供了非常有价值的参考数据。（第二军医大学附属长海医院 王建民）
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