作者：李健 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
1 、伊马替尼辅助治疗时间究竟应该多久？3年？5年？或是终生？
高度复发风险GIST术后接受伊马替尼辅助治疗得到广泛认可，但是辅助治疗时间到底应该多久？这个疑问基于人们对胃肠间质瘤的两点认识。第一，ACOSOG Z9001研究中，患者服用伊马替尼1年后无复发生存率得到了改善，但停药后肿瘤复发率明显升高，并且目前结果未观察到总生存期的改善，显然辅助治疗1年时间是不够的；第二，伊马替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制仅仅阻断肿瘤信号传导，抑制肿瘤增殖，而并非象细胞毒药物一样破坏肿瘤细胞的DNA，直接杀灭肿瘤细胞，因此，作为肿瘤抑制剂一旦终止治疗，肿瘤是否会再次生长成为大家的疑问。
本届年会中，备受关注的SSGXⅧ/AIO研究比较了高度复发风险GIST术后接受伊马替尼辅助治疗3年与1年的结果。它是否回答了以上的疑问呢？首先，该研究结果表明辅助治疗3年对比1年进一步改善了无复发生存率，这一结果在人们预期之中，人们更关注的是辅助治疗终止后复发状况的数据，遗憾的是，辅助治疗3年组的患者在随访3年与5年时无复发生存率分别为86.6%与65.6%，即约21%的患者尽管在接受3年的辅助治疗过程中安然无恙，但却在停药后的2年内出现了肿瘤复发。
这一结果不禁让人联想到，随着随访时间的进一步延长，复发患者的比例是否会继续增加呢？3年辅助治疗的结果优于1年，但随访结果又似乎显示3年仍旧不足够。人们自然更加关注与期待正在进行的评估辅助治疗5年的PERSIST研究，但即使该研究证实辅助治疗5年优于3年，我们依旧无法知道5年时间是否足够。
因此，作为唯一一个用于辅助治疗的分子靶向治疗药物，我们需要花费更多的时间去认知GIST的复发模式与伊马替尼的作用机制，来确定更合理的辅助治疗模式。
SSGXⅧ/AIO研究另一个结果引起大家关注，即对比1年，3年的辅助治疗改善了患者的总生存期。这是个出乎很多人意料的结果，ACOSOG Z9001关于总生存的研究结果令更多的人认为，伊马替尼作为GIST的抑制剂，辅助治疗仅仅是推迟了复发时间，而无法改善总生存。
国内沈琳教授发表在《EJSO》杂志上的伊马替尼辅助治疗3年的研究结果也表明，治疗组对比术后未接受辅助治疗组总生存期改善，但该研究中对照组患者中1/3患者在肿瘤复发后未能接受伊马替尼治疗，可能对总生存期的分析产生了影响。由于SSGXⅧ/AIO研究在本次会议上未能给出复发患者的后续治疗的详细数据，因此辅助治疗能否真正的改善总生存期仍有待进一步证实。
2、外显子9突变、野生型GIST：还需要接受辅助治疗吗？
SSGXⅧ/AIO研究中关于基因突变状态与辅助治疗获益的亚组分析结果与ACOSOG Z9001研究基本一致，即外显子11突变GIST辅助治疗获益，而外显子9突变、野生型GIST无复发生存率未获改善。随之而来的问题即是外显子9突变、野生型GIST在肿瘤完整切除术后是否还需要接受伊马替尼辅助治疗。
迄今为止，尚未有任何指南推荐将基因突变状态作为选择辅助治疗的适应证之一，而NCCN与ESMO指南是否会根据这两项研究的结果修改GIST辅助治疗推荐意见尚不得而知。
两种基因突变状态的GIST患者辅助治疗未能获益的推测原因并不相同。由于EORTC 62005研究已证实外显子9突变的复发或转移性GIST接受高伊马替尼800 mg/d治疗对比标准剂量治疗可更好的改善无进展生存期，因此NCCN、ESMO与国内GIST共识均推荐，外显子9突变的复发或转移性GIST应接受高剂量伊马替尼治疗。
但目前已经结束与正在进行的辅助治疗的研究中，辅助治疗剂量均为400 mg/d，因此，对于外显子9突变的患者，术后辅助治疗如给予高剂量伊马替尼，是否可改善最终的无复发生存率，是大家提出的疑问，也将成为随后研究的课题。
而野生型GIST未能获益更多地被归因于其肿瘤发病机制非KIT/PDGFRA突变，因此以此为靶点的伊马替尼治疗可能无效，但该猜测却无法解释30%~60%的复发或转移的野生型GIST接受伊马替尼治疗获益的事实。其根本原因在于我们对野生型GIST的发病机制及耐药机制尚缺乏更多的认知。
因此，在现有临床证据下，野生型GIST接受伊马替尼辅助治疗缺少足够的数据支持，选择其他的TKI如舒尼替尼针对特殊类型的GIST进行辅助治疗的研究是有意义的。
3、耐药机制与耐药后的治疗：仍乏耐药机制与药物选择的桥梁
继发基因突变最为最重要的继发耐药机制已得到广泛的认知，由于继发突变更多的存在于原发外显子11突变患者中，而该类患者中又仅有60%~70%的患者发生继发突变，因此，依旧有约半数的耐药GIST，其耐药机制并不明确。纵览关于耐药机制的研究，除却继发基因突变外，更多的关注在野生型GIST的发病机制、KIT基因下游信号传导通路的激活，包括Ras/Raf/MAPK、PI3-K/AKT与JAK等通路。
本次会议中小样本研究进一步证实了SDHA在野生型GIST中出现过表达，miRNA（hsa-let-7b和hsa-let-7c，靶向IGF1R）在野生型GIST与突变型GIST中表达呈现明显差异。同时，继前几年报告尼罗替尼、索拉非尼、依维莫司治疗伊马替尼、舒尼替尼耐药GIST后，本届ASCO会议上陆续报告了达沙替尼、regorafenib、crenolanib、ganetespib等新的靶向药物治疗耐药GIST的初步研究。
同时索拉非尼4线治疗耐药GIST的研究最终结果亦进行了更新，同之前的结果类似，似乎每种新的药物都可使30%~60%的耐药GIST获得进一步肿瘤控制，但与此同时，我们又无法准确得知究竟是哪一种类型的GIST治疗获益。
其根本原因仍在于我们对原发与继发耐药机制的认识仍不清晰，我们还无法做到根据不同的耐药机制去选择相应的TKI去治疗，即耐药机制与药物选择之间仍旧缺乏有效的连接桥梁。尽管如此，根据耐药机制的不同给予个体化的TKI治疗仍旧是今后GIST治疗的发展方向。
4、高血压：舒尼替尼疗效预测因子：重新认识抗血管生成作用的意义
舒尼替尼用于GIST治疗的理论基础在于其抗KIT酪氨酸激酶通路作用与抗血管生成作用的双路机制，而到底哪个作用机制起更重要作用一直是人们争议的内容之一。
前期研究中，舒尼替尼可有效治疗伊马替尼耐药的继发外显子13、14突变GIST使大家认识到了其潜在的抗KIT酪氨酸激酶通路作用，而随后的研究表明舒尼替尼疗效与血清游离KIT的变化相关，而与血清VEGF变化无关，更加证实了相比较VEGFR，KIT可能是舒尼替尼治疗GIST的真正作用靶点。
而本届ASCO年会中的两篇报告结果显示了接受舒尼替尼治疗后发生高血压的GIST患者较未发生高血压的患者获益明显，间接证实了抗血管生成作用在GIST治疗中起到了重要作用，这一结果不仅为舒尼替尼治疗提供了疗效预测因子，同时使人们重新审视舒尼替尼治疗GIST的机制。
抗血管生成作用的证实在另一方面或许可以解释为何舒尼替尼可有效治疗野生型GIST，同时，这一结果也使人们意识到其他的抗血管生成药物如贝伐珠单抗也可能可用于野生型或者耐药GIST的治疗。
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