乙肝表面抗原（HBsAg）清除是慢性HBV感染的最优治疗目标，但很少实现。HRS-5635 是全球首款进入III期注册临床试验的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联小干扰RNA（siRNA），可靶向所有HBV mRNA，抑制病毒蛋白合成，从而诱导HBsAg消除，最终实现慢性HBV 感染的功能性治愈。

本次研究者公布了HRS-5635 多中心II期临床试验Part A结果。接受稳定核苷（酸）类似物治疗、HBV DNA已受抑制、HBsAg 100~3000 IU/mL的患者，按1:2:2:2随机分组，接受48周HRS-5635治疗：第1组50 mg每4周1次，第2组200 mg每4周1次，第3组400 mg每4周1次，第4组100 mg每周1次；治疗结束后进行24周停药随访。符合条件的受试者停用NA治疗。主要终点为第12周时HBsAg较基线的下降幅度。次要终点包括HBsAg清除、乙肝e抗原（HBeAg）清除及安全性。

1~4组分别包括15、32、32、30例受试者。其中，68%的受试者为男性，平均年龄43岁，30%为HBeAg阳性。基线HBsAg均值（标准差[SD]）范围为1058（960）~1200（898）IU/mL，42%的受试者基线HBsAg≥1000 IU/mL。

第12周时，第1~4组 HBsAg较基线的平均（SD）降幅（log10 IU/mL）分别为1.3（0.4）、2.0（0.5）、2.1（0.8）、1.9（0.5）。治疗结束（第48周）时，第1~4组HBsAg清除率分别为7%（1/15）、6%（2/32）、16%（5/32）、7%（2/30）；第72周（停药24周）对应清除率分别为7%（1/15）、6%（2/32）、19%（6/32）、7%（2/30）。

此外，接受400 mg HRS-5635治疗的HBeAg阴性患者中，第72周HBsAg清除率为24%（5/21）；其中基线HBsAg＜1000 IU/mL的亚组清除率达33%（5/15），而基线HBsAg≥1000 IU/mL的受试者中，未观察到患者实现HBsAg清除（0%）。2例基线HBsAg≥1000 IU/mL且实现HBsAg清除的受试者均来自第4组。第72周时，第1~4组HBeAg清除率分别为0%、11%（1/9）、27%（3/11）、11%（1/9）。

治疗期间出现的不良事件主要为1级或2级，无剂量依赖性趋势；无治疗相关不良事件导致受试者退出研究。

400 mg HRS-5635有限疗程治疗耐受性良好，停药后24周的HBsAg清除率更高。上述结果支持对该方案开展进一步临床研究，以探索其用于慢性HBV感染功能性治愈的潜力。

Pevifoscorvir sodium（PEVY，ALG-000184）是一种新型 E 型衣壳组装调节剂（CAM-E）。在Ⅰ期 ALG-000184-201研究中，300 mg PEVY±核苷类似物恩替卡韦（ETV）治疗 96 周，对慢性HBV感染受试者的HBV DNA、RNA及病毒抗原具有强效的治疗期间抑制作用。本研究旨在评估HBeAg阳性受试者在96周PEVY±ETV治疗期间（ALG-000184-201），以及PEVY治疗结束后、研究者发起研究（REG26-1185）中ETV长期随访（LTFU）治疗期间的HBsAg下降情况。

研究共纳入20例基线 HBsAg＞3000（3.5 log10）IU/mL 的HBeAg阳性受试者，评估其在96周 300 mg PEVY 单药治疗（n=10，P4CB 组）或 PEVY+ETV 联合治疗（n=10，P4C2 组）期间，以及最长8周ETV单药随访期间的HBsAg水平。此外，9例接受PEVY 单药治疗的HBeAg阳性受试者在一项研究者发起的研究中完成了24~48周ETV长期随访。

基线、第48周、第96周的平均HBsAg水平分别为4.4、3.5、3.5 log10 IU/mL。基线 HBsAg 较高（＞10000 IU/mL，n=15）的受试者，HBsAg下降幅度显著大于基线HBsAg较低（3000~10000 IU/mL，n=5）的受试者。第48周和第96周时，高基线HBsAg受试者中分别有60%（9/15例）和50%（6/12例）实现HBsAg＜3000 IU/mL。

完成24~48周ETV长期随访的9例受试者亚组，基线平均HBsAg水平为4.26 log10 IU/mL。其中，高基线HBsAg受试者在第48周和第96周均有57%（4/7例）实现HBsAg＜3000 IU/mL；至数据截止日的最后一次随访时，该比例进一步升至 83%（5/6例）。相比之下，3例基线 HBsAg＜10000 IU/mL的受试者中，第48周、第96周均未实现HBsAg 降至＜3000 IU/mL，随访期仅1例达标。

PEVY单药及联合治疗期间HBsAg降幅与基线HBsAg水平相关，基线HBsAg＞10000 IU/mL的受试者降幅显著较高。其中 60%（9/15）的受试者在第48周实现HBsAg＜3000 IU/mL，提示其具备进入功能性治愈联合治疗方案（可能包括反义寡核苷酸药物）的潜力。

慢性HBV感染患者可能面临污名化、焦虑及其他健康相关生活质量影响。Bepirovirsen是一种非偶联反义寡核苷酸，目前处于慢性HBV感染治疗的III期临床试验阶段。IIb期B-Clear研究结束时的完全应答或部分应答受试者，可进入长期应答持久性研究 B-Sure。本研究旨在阐明B-Clear 研究中接受NA治疗、研究结束时完全应答并进入B-Sure研究的受试者，其乙肝生活质量（HBQoL）评分变化。

完全应答定义为HBsAg＜0.05 IU/mL且HBV DNA＜定量下限（LLOQ）。符合条件的受试者在进入B-Sure 研究3个月时（距末次Bepirovirsen给药≥9 个月）停用 NA 治疗，继续随访以确认功能性治愈及停药后应答的持久性。

受试者分别在B-Clear研究基线及B-Sure 研究的第0、3、9、21、33个月时填写HBQoL v1.0 问卷。本研究B-Clear基线与B-Sure研究第33个月（即实现功能性治愈后24个月）时，6个亚维度及总体HBQoL的平均评分。数据为描述性分析；HBQoL评分越高，提示健康相关生活质量越差。

共14例完全应答者纳入B-Sure研究；其中10/14例在进入B-Sure研究3个月时停用NA。第9个月时，8/10例维持完全应答并实现功能性治愈；8/8例功能性治愈状态维持 24个月，7/7例维持30个月（随访仍在进行）。

B-Clear研究基线时，受试者的心理幸福感、预期焦虑、活力、污名感、脆弱感、传播风险亚维度评分分别为38.0、41.7、22.3、23.7、35.3、44.9。在第3个月停用NA的完全应答者中，B-Sure研究第33个月对应亚维度评分分别为18.4、27.3、15.6、15.3、22.2、25.0。未停用NA的完全应答者，第33个月对应亚维度评分分别为 45.4、33.4、40.0、33.3、33.4、20.9。

B-Clear研究基线时，完全应答受试者（n=13）的总体HBQoL评分为 33.8。B-Sure研究第33个月时，第3个月停用NA的完全应答者（n=9）总体HBQoL评分为 20.1，未停用NA者（n=2）为36.3。

进入B-Sure研究的、基线接受NA治疗的完全应答者，停用NA治疗后，所有HBQoL维度及总体评分均出现改善。未停用NA的完全应答者，部分HBQoL亚维度也呈现改善。

CHB感染源于宿主对HBV的免疫控制不足。尽管核苷（酸）类似物可有效抑制病毒复制，但极少能实现功能性治愈。本研究探讨诱导乙肝表面抗体（HBsAb）产生能否实现CHB 患者HBsAg持续清除。

Toll样受体9（TLR9）是激活先天免疫的核心分子，也是CHB领域极具前景的免疫调节靶点。TLR9表达于树突状细胞与B细胞表面，可识别HBV DNA，启动下游抗病毒及体液免疫应答。CHB患者体内TLR9表达下降，信号传导受损。临床前研究显示，TLR9激动剂（尤其联合核苷（酸）类似物时）可增加抗病毒细胞因子生成、降低表面抗原水平，支持其治疗潜力。

单中心、探索性I期概念验证研究BOOST-9 研究旨在评估一种获FDA批准、含HBsAg及TLR-9激动剂佐剂的预防性乙肝疫苗 HEPLISAV-B作为治疗性疫苗策略的安全性、耐受性，以及免疫学与病毒学疗效。

10例接受核苷（酸）类似物治疗、无肝纤维化的成人CHB患者，分别在第0天和第4周接受2次0.5 mL HEPLISAV-B肌内注射，随访至第8周、第24周及12个月。研究全程采集临床实验室指标（HBV DNA、肝肾功能、全血细胞计数、定量HBsAb）及研究性实验室指标（B细胞酶联免疫斑点试验、流式细胞术、前基因组RNA [pgRNA]）。

10例受试者（年龄31~71岁）均完成疫苗接种及8周随访。无3级及以上不良事件发生，最常见的不良事件为注射部位反应（50%）。第8周时，HBsAg水平保持稳定或下降，8例受试者出现0.1~0.5 log10的轻度下降。2例受试者HBsAb滴度升高，其中 例显著升至 452 IU/mL。研究全程pgRNA水平均低于定量下限（25 copies/mL）。

HEPLISAV疫苗在CHB患者中安全性与耐受性良好。部分受试者可诱导出HBV特异性体液免疫应答；HBsAg水平呈下降趋势，提示存在早期免疫学效应。上述结果支持进一步探索 TLR9介导的治疗性疫苗策略，尤其是联合抗病毒药物以恢复HBV特异性免疫，推进功能性治愈目标。

信源：AASLD 2026 官网