FLAURA2是一项全球多中心、开放标签、随机III期临床研究，旨在评估一线奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗对比奥希替尼单药治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC的疗效和安全性。此前，在循环肿瘤DNA（ctDNA）合并分析集中，基线血浆EGFR突变检出状态已被证实与较短的PFS相关，汇总分析显示，检出与未检出患者的中位PFS分别为18.3个月 vs. 30.5个月（HR=0.55，95% CI 0.42-0.73）^3,4。在此背景下，本次公布的FLAURA2探索性分析进一步聚焦治疗早期血浆ctDNA清除动力学，采用ddPCR方法检测基线及治疗第1、2、3、6周血浆EGFR突变状态，并将“清除”定义为基线检测到血浆EGFR突变、治疗后转为未检出。该分析系统评估了不同时间点清除状态与PFS（研究者评估；数据截止日期：2023年4月3日）和OS（数据截止时间：2025年6月12日）之间的关联。

结果显示，在基线及各时间点血浆ddPCR结果可评估的患者中，奥希替尼联合化疗组第1、2、3、6周EGFR突变清除率分别为38%、64%、81%和88%，奥希替尼单药组分别为42%、64%、71%和89%。无论患者是否实现血浆EGFR突变清除，奥希替尼联合化疗组较奥希替尼单药组均显示出一致的PFS和OS获益趋势。可见，早期ctDNA清除状态具有一定的预后意义，但尚不能作为疗效预测性指标。

图.第1、2周（上）和第3、6周（下）根据EGFR突变清除状态分析的PFS³

图.第1、2、3、6周根据EGFR突变清除状态分析的OS³

需要注意的是，本分析为探索性事后分析，且按不同时间点及ctDNA清除状态分层后，部分亚组样本量较小，统计稳定性有限；此外，受检测平台、灵敏度等因素的影响，ctDNA清除状态的评估仍存在一定局限，后续计划采用超灵敏多标志物ctDNA检测进一步探索。

当前，EGFR突变晚期NSCLC的治疗格局正经历从单药到联合的深刻变革。FLAURA2研究显示，相较于奥希替尼单药组，奥希替尼联合化疗组可为患者带来PFS（25.5个月 vs. 16.7个月；HR=0.62，P<0.001）和OS（47.5个月 vs. 37.6个月，HR=0.77，P=0.02）的双重显著获益，且在中国人群亚组中获益趋势一致，联合组中位OS达51.1个月，较单药组的43.2个月延长约8个月（HR=0.75，95% CI 0.47-1.19）。在安全性方面，两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为55%和13%，未发现新的安全性信号，整体安全性可管理^5,6。随后，III期AENEAS2研究探讨了阿美替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效和安全性，结果表明，联合组相较单药组显著改善了患者的中位PFS（28.个月 vs. 18.9个月，HR=0.47，P＜0.0001），OS尚未成熟，整体安全性可管理⁷。III期MARIPOSA研究则证实，埃万妥单抗联合兰泽替尼相较于奥希替尼单药亦可为EGFR突变晚期NSCLC患者带来PFS和OS获益，且安全性可控^8,9。基于上述循证依据，EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC已全面进入一线联合时代。

在此背景下，ctDNA作为反映肿瘤负荷与分子动态变化的无创生物标志物，已是明确的EGFR-TKI单药治疗不良预后因素，其早期清除动力学能否帮助临床进一步理解联合方案在不同生物学特征患者中的疗效情况？既往FLAURA2探索性分析显示，对于治疗3周ctDNA持续阳性的患者，相较于奥希替尼单药组，奥希替尼联合化疗组呈现出PFS的获益趋势（19.6个月 vs. 11.1个月，HR=0.62，95% CI 0.33-1.14），基于第6周血浆EGFR突变清除状态的中位PFS结果与第3周一致¹⁰。近期，II期FLAME研究进一步聚焦一线奥希替尼单药治疗3周ctDNA持续阳性的高危患者，探索了奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药的疗效差异。结果显示，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗可显著改善该类患者的中位PFS（23.1个月 vs. 12.7个月，HR=0.54，P=0.028），OS亦展现出获益趋势（HR=0.62，95% CI 0.29-1.30）¹¹。可见，第3周和第6周的血浆EGFR突变清除状态具有一定的预后价值。

图.基于第3周血浆EGFR突变清除状态的中位PFS分析¹⁰

（基于第6周血浆EGFR突变清除状态的中位PFS结果与第3周一致）

图.FLAME研究的PFS结果¹¹

本次ESMO大会公布的FLAURA2探索性分析，则将评估时间窗进一步前移至第1、2周，系统分析了治疗早期各时间点血浆EGFR突变清除动力学及其与PFS、OS的关联，旨在明确不同治疗组间清除率是否存在差异，并进一步验证早期ctDNA清除动力学在联合治疗时代的生物学与临床意义。结果表明，无论清除状态如何，奥希替尼联合化疗的疗效均具有优于奥希替尼单药获益的趋势³。这一结果再次验证了联合治疗在具有诸如ctDNA阳性等既往单药治疗预后不良人群中的获益提升，也为后续基于ctDNA动态变化优化全程管理提供依据。不过，该分析仍属探索性事后分析，亚组样本量较小，未来仍需结合超灵敏多标志物ctDNA检测及更多大样本前瞻性研究，进一步验证其在治疗决策中的临床价值。

展望未来，随着EGFR突变晚期NSCLC全面进入一线联合时代，临床实践将面临诸多全新挑战。本次FLAURA2探索性分析提示，ctDNA等分子标志物虽展现出动态监测潜力，但不同检测平台、灵敏度及标志物覆盖范围等仍存在一定差异，有待前瞻性验证。此外，联合治疗时代下后续耐药机制演变、后线治疗方案等亦有待系统探索。总之，联合时代应积极构建以生物标志物为指引、全程管理为核心的诊疗体系，进一步推动肺癌慢病化管理愿景的实现。