跳出“进展后挽救”新思路：如何预防与克服非小细胞肺癌ICI耐药丨综观全局_

跳出“进展后挽救”新思路：如何预防与克服非小细胞肺癌ICI耐药丨综观全局

发布时间：2026-10-29

前言

免疫检查点抑制剂（ICI）已改善非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存，但获得性耐药（AR）仍是持久临床获益的重要挑战。本文总结NSCLC ICI原发及获得性耐药机制，并梳理在研干预策略，包括新一代含Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）/淋巴细胞活化基因3（LAG-3）靶向制剂、表观遗传调控药物、针对丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）/Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）突变的代谢靶向治疗、肿瘤微环境（TME）重编程、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、抗体-药物偶联物（ADC）及肿瘤疫苗等。未来依托多维度生物标志物分层与机制导向联合治疗，有望精准克服ICI耐药。

图1 ICI原发性耐药与获得性耐药的定义

ICI原发性耐药机制

图2 NSCLC ICI原发性耐药相关机制与生物标志物

NSCLC的ICI原发性耐药由肿瘤固有基因组异常与TME的免疫抑制状态共同驱动。PD-L1表达是目前临床最成熟的疗效预测标志物，PD-L1阴性患者肿瘤缓解率与远期生存获益有限；既往将PD-L1≥50%作为ICI单药治疗的获益临界值，近年研究显示，将PD-L1表达作为连续变量评估会更为精准。PD-L1低表达或缺失更多代表免疫冷肿瘤表型，并非独立的耐药驱动因素。

STK11（25%–30%）与KEAP1（11%–27%）突变是介导原发性耐药的关键基因组事件：STK11功能缺失可通过单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）通路减少CD8⁺T细胞浸润，并表观沉默干扰素基因刺激因子（STING）信号，进而形成免疫抑制微环境；KEAP1失活会持续激活核因子E2相关因子2（NRF2），诱导肿瘤代谢重编程与TME免疫重塑，削弱ICI应答。该突变亚型对ICI单药敏感性较差，POSEIDON研究证实双免疫联合化疗可改善此类患者预后，TRITON试验正在开展前瞻性验证。SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子亚家族A成员4（SMARCA4）突变（5%–7%）使SWI/SNF染色质重塑复合物失活，降低干扰素刺激基因的染色质可及性，阻碍肿瘤抗原加工与呈递，下调主要组织相容性复合体I类（MHC-I）及PD-L1表达，最终形成免疫冷表型。此外，磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）缺失、WNT/β-catenin通路异常、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）功能失活可分别通过抑制抗肿瘤免疫应答、介导T细胞肿瘤排斥、损害抗原呈递与干扰素γ（IFN-γ）信号传导，成为ICI疗效的负向预测因素。

TMB偏低时，新抗原生成不足，难以有效启动抗肿瘤免疫；仅极高TMB（＞20 mut/Mb）人群可获得稳定免疫治疗获益。基因组非整倍体负荷越高，肿瘤免疫逃逸特征越突出，ICI耐药风险随之升高。携带表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS原癌基因1（ROS1）、RET原癌基因（RET）、间质上皮转化因子（MET）等驱动基因变异的NSCLC普遍免疫原性弱，对ICI应答有限，靶向治疗仍是首选方案。

HLA分子表达下调或缺失会减弱T细胞对肿瘤的识别与细胞毒杀伤能力，介导免疫逃逸。HLA-I杂合状态与ICI预后的相关性尚无统一结论，提示该调控效应存在组织特异性。高HLA进化差异度（HED）可丰富免疫肽组，增强新抗原识别，改善免疫治疗预后；而低HED会限制抗原呈递多样性，显著降低ICI的临床获益。

ICI获得性耐药机制

图3 NSCLC ICI AR的机制与治疗策略

ICI AR是肿瘤在持续免疫治疗压力下产生的动态适应性进化过程。临床数据显示，33%–67%的NSCLC患者可发生AR，且多出现于治疗1年内，复发好发部位主要包括淋巴结、肺、骨软组织及肾上腺。NSCLC的AR通路与黑色素瘤存在显著趋同性，提示实体瘤存在跨癌种保守的免疫耐药机制。

抗原呈递通路损伤是介导AR的核心基因组机制。β2微球蛋白（B2M）功能缺失突变或HLA-I类分子表达下调，可显著削弱细胞毒性T细胞对肿瘤的识别与杀伤能力。B2M失活会导致肿瘤细胞表面MHC-I分子表达缺失，阻碍CD8⁺T细胞介导的肿瘤清除，抑制ICI诱导的肿瘤特异性T细胞再激活。临床样本已在AR型NSCLC中检出B2M纯合缺失与功能缺失突变，动物模型亦证实B2M敲除可直接诱导PD-1单抗耐药。此外，克隆性新抗原的选择性耗竭也是NSCLC ICI AR的典型特征。

KEAP1异常不仅介导原发性耐药，亦可在免疫治疗选择压力下驱动继发性耐药进展。获得性STK11缺失可触发肿瘤代谢重编程，减少TME免疫细胞浸润；AMPK激活剂、谷氨酰胺酶抑制剂等代谢靶向药物可有效改善T细胞浸润水平，恢复肿瘤对ICI的治疗敏感性。获得性KEAP1缺失可持续激活NRF2介导的抗氧化信号通路，驱动肿瘤代谢重塑并促进免疫逃逸，靶向NRF2通路或谷氨酰胺代谢是逆转该类耐药表型的潜在干预方向。

IFN-γ信号紊乱是调控AR的关键免疫通路，Janus激酶（JAK）1/2突变可直接阻断IFN-γ下游信号传导，诱发免疫耐药；而持续的IFN-γ刺激可诱导T细胞耗竭，上调LAG-3、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3（TIM-3）、TIGIT等多种共抑制受体，最终导致细胞毒性T细胞功能失调、抗肿瘤免疫衰退。RELATIVITY-047研究证实PD-1/LAG-3双重阻断可有效改善黑色素瘤患者预后，但其在NSCLC中的临床价值仍有待验证。目前TIM-3抑制剂仍处于早期临床探索阶段，TIGIT抑制剂单药或联合方案尚未取得突破性阳性结果，但多靶点免疫联合策略仍是逆转AR的研究热点。

除核心基因组与免疫通路外，肠道微生态与肿瘤缺氧微环境也参与AR进程。肠道微生物组是调控全身抗肿瘤免疫的重要因素，阿克曼菌、双歧杆菌等有益共生菌群可提升ICI治疗敏感性，而肠道菌群多样性下降、有益菌群耗竭与耐药发生密切相关。粪菌移植、益生菌干预及饮食调控等微生态干预手段，有望重塑抗肿瘤免疫、恢复耐药肿瘤对PD-1抑制剂的敏感性。在缺氧肿瘤微环境中，缺氧诱导因子（HIF）-1α、HIF-2α异常激活可促进血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管生成、重塑细胞外基质，并招募免疫抑制性髓系细胞，阻碍T细胞浸润；同时缺氧诱导的糖酵解紊乱与乳酸蓄积，可抑制树突状细胞活化并损伤细胞毒性T细胞功能。目前，VEGF抑制剂、吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）抑制剂及谷氨酰胺代谢调节剂等靶向缺氧及代谢紊乱的方案，正在持续探索用于克服ICI AR。

克服ICI耐药的策略

当前干预研究聚焦重建抗肿瘤免疫，通过新型免疫调节剂、联合方案、靶向与表观遗传治疗、过继细胞治疗及肿瘤疫苗，针对性解决免疫逃逸、TME重塑及抗原呈递缺陷。

新型ICI与免疫联合

靶向TIGIT、LAG-3的新一代免疫调节剂临床突破有限。CITYSCAPE中tiragolumab联合阿替利珠单抗将PD-L1阳性NSCLC的客观缓解率（ORR）由16%提升至31.3%，但III期SKYSCRAPER-01未证实无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）获益；vibostolimab联合帕博利珠单抗未改善PFS；cobolimab联合dostarlimab在AMBER Part 2B中于既往PD-(L)1失败患者中显示持久缓解。

双特异性抗体提供新方向。PD-1/VEGF双抗依沃西单抗早期研究提升ORR与PFS；III期HARMONi-6中，初治鳞状NSCLC患者接受依沃西单抗联合化疗的PFS优于替雷利珠单抗联合化疗，提示双通路协同潜力，该方案现阶段更多用于延缓耐药。PD-1/CTLA-4双抗vorlosumog、PD-1/TIGIT双抗rilvegostomig及靶向VEGF-A、4-1BB（CD137）、成纤维细胞活化蛋白（FAP）的双特异性抗体处于临床试验阶段。

其他联合结果不一。Lung-MAP S1800A提示帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗可为ICI经治患者带来OS获益，但III期PRAGMATICA-Lung未重复验证。SAPPHIRE、CONTACT-01、LEAP-008等抗血管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合ICI未获显著阳性结果。细胞因子与基因治疗、表观遗传调节剂、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关（ATR）抑制剂ceralasertib联合度伐利尤单抗（±多西他赛）在ICI经治耐药人群中展现初步协同活性，相关III期研究正在推进或已完成入组。

靶向耐药相关基因异常

STK11、KEAP1、SMARCA4突变是原发及获得性耐药核心靶点。针对STK11/KRAS共突变，RE1沉默转录因子辅阻遏物（CoREST）抑制剂TNG260可调控染色质重塑、改善免疫微环境，恢复免疫敏感性。KEAP1/NRF2突变肿瘤中，谷氨酰胺酶抑制剂、NRF2抑制剂MGY825及AXL受体酪氨酸激酶（AXL）抑制剂可靶向异常代谢与免疫逃逸。SMARCA4缺陷型肿瘤中，溴结构域和超末端结构域（BET）抑制剂及SWI/SNF合成致死策略具有潜在价值。最佳序贯与联合模式仍待明确。

抗体-药物偶联物

ADC广泛用于ICI后线耐药人群，通过靶向递送细胞毒性药物杀伤肿瘤，多数研究旨在改善预后而非特异性逆转耐药，整体疗效存在差异。datopotamab deruxtecan二线治疗改善PFS但无OS获益，其余传统ADC未展现显著优势。新型人表皮生长因子受体3（HER3）、MET、B7同源物3（B7-H3）ADC在ICI难治人群中潜力突出，MGC018、DS-7300早期缓解率可观；HER3/EGFR双靶向ADC SI-B001联合化疗在PD-(L)1失败的EGFR/ALK野生型NSCLC中展现抗肿瘤活性；sigvotatug vedotin联合帕博利珠单抗在PD-L1阳性经治患者中ORR达57%。新一代免疫刺激ADC可激活Toll样受体（TLR）、STING等先天免疫通路，诱导I型干扰素应答、促进树突状细胞活化与T细胞浸润，为恢复ICI敏感性提供新策略，临床验证尚初步。

过继细胞治疗与肿瘤疫苗

过继细胞治疗包括TIL、TCR-T及CAR-T。TIL治疗在经治黑色素瘤中有效；lifileucel可作用于PD-L1阴性、免疫冷型NSCLC等ICI耐药人群，但制备难度与毒性限制普及。LN-145联合帕博利珠单抗在初治NSCLC中ORR为47%，对PD-1经治患者有潜在活性；IOV4001正在晚期NSCLC中试验。

TCR-T可识别细胞内肿瘤抗原，靶点包括KK-L1、黑色素瘤相关抗原A（MAGE-A）、突变型Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）。MAGE-A4靶向afami-cel已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HLA-A*02阳性、MAGE-A4表达滑膜肉瘤，为实体瘤TCR-T提供概念验证。靶向MAGE-A1、KRAS的早期研究显示中等疗效，但仍存在HLA限制、血液毒性、细胞因子释放综合征及脱靶效应。

CAR-T依托非HLA依赖抗原识别，在血液肿瘤中疗效显著，但在NSCLC等实体瘤中受抗原稀缺、免疫抑制微环境及毒性限制。干细胞样CAR-T可提升持久性，逻辑门控设计可精准靶向、降低脱靶风险。间皮素（MSLN）逻辑门控Tmod CAR-T（EVEREST-1/2）、紧密连接蛋白6（CLDN6）CAR-T联合信使RNA（mRNA）疫苗（BNT211-01）在实体瘤中疾病控制率达67%，有望拓展ICI难治NSCLC应用。

肿瘤疫苗通过激活抗原特异性免疫应答增强T细胞识别。既往肺癌疫苗疗效有限，现聚焦优化抗原筛选及联合ICI，涵盖多肽、mRNA、树突状细胞及载体疫苗。ATALANTE-01中OSE2101多肽疫苗在ICI AR NSCLC中较标准治疗改善OS；EMPOWERVAX Lung 1、LUNGVAC等联合PD-(L)1方案正在评估。

表1 不同治疗线数下，评估NSCLC ICI耐药克服或延缓策略的在研临床试验

小结

尽管NSCLC ICI耐药相关研究已取得一定进展，但耐药发生后的治疗获益仍然有限。鉴于既往在逆转已形成耐药方面收效有限，后续研究重心或将转向在更早治疗阶段预防或延缓耐药的发生。

一线治疗阶段于免疫逃逸稳定形成前重塑TME具有重要价值：含CTLA-4抑制剂的双免疫检查点阻断方案，联合化疗可增强T细胞启动，改善STK11/KEAP1变异相关的免疫冷肿瘤表型；靶向PD-1/VEGF等通路的新一代双特异性抗体，能够在重塑TME的同时强化免疫激活。在KRAS/STK11或KRAS/KEAP1亚型肿瘤中，RAS通路抑制联合免疫治疗可拮抗免疫排斥与代谢重编程；抗体药物偶联物（ADC）与ICI联合方案若用于一线，可诱导免疫原性细胞死亡、优化抗原启动过程。

患者筛选策略不应仅依靠PD-L1，需整合基因组背景、抗原呈递完整性、干扰素信号状态及代谢依赖特征。在一线治疗中，将机制合理的联合方案与基于生物标志物的患者筛选相结合，最有机会实现持久的免疫控制，将耐药由必然发生转变为可干预、可预防的事件。

参考文献：Hidalgo-Filho CM, Santo V, Gariazzo E, Aldea M, Pecci F, Danlos FX, de Castro Junior G, Ricciuti B. Overcoming Primary and Acquired Resistance to Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer: Mechanisms, Challenges, and Emerging Strategies. J Clin Oncol. 2026 Jul;44(19):1833-1844. doi: 10.1200/JCO-25-03026. Epub 2026 May 22. PMID: 42172565.

撰写：Lena

审核：Lena

排版：Lena

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