过去二十年，类风湿关节炎（RA）的治疗结局因生物制剂和靶向合成改善病情抗风湿药（b/tsDMARDs）的广泛应用而显著改善。随着达标治疗策略推广，越来越多患者可达到持续缓解或低疾病活动度（LDA）。但长期维持b/tsDMARDs治疗也带来费用、累积药物暴露及安全性顾虑。国际指南目前支持对持续疾病控制者谨慎减量，而不推荐突然停药。然而，既往减量研究多集中于持续缓解人群、特定生物制剂或接近停药策略，结果并不一致；针对Janus激酶（JAK）抑制剂等靶向合成DMARDs的证据尤其有限。RESTORE-RA研究因此应运而生，旨在评估结构化、DAS28-ESR指导、可及时再升级的减量策略，是否非劣于继续标准剂量治疗。

RESTORE-RA为24周、多中心、随机、开放标签、平行组、非劣效试验，在韩国12家三级风湿中心开展。纳入19至<75岁、符合1987 ACR或2010 ACR/EULAR RA分类标准、已稳定标准剂量b/tsDMARD且DAS28-ESR≤3.2至少6个月的患者。按1:1随机分为继续组与减量组，并按研究药物分层。继续组维持标准全剂量；减量组按DAS28-ESR指导减量：皮下bDMARD于基线和第12周分两步延长给药间隔，口服JAK抑制剂基线日剂量减约50%；若DAS28-ESR>3.2，恢复最近有效剂量或给药间隔。主要终点为第24周维持DAS28-ESR定义的LDA，非劣效界值预设为-10%；主要分析采用PP，FAS作为支持分析，缺失数据采用多重插补。共随机348例：继续组177例，减量组171例。

1. 基线特征

两组基线总体均衡。平均年龄55.9±10.9岁，女性占82.5%，平均病程136.8±91.2个月。肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂占42.2%，JAK抑制剂占37.4%，阿巴西普占10.3%，托珠单抗占10.1%。但减量组基线ACR缓解率高于继续组（53.2% vs 41.8%，p=0.033）（表1）。

表1：根据治疗策略的研究人群基线人口学和临床特征

2. 主要终点：减量非劣于继续

第24周PP人群中，继续组LDA维持率为89.6%，减量组为88.2%，风险差（RD）为-1.43%（95% CI: -8.09%至5.23%）。95%CI下限高于预设非劣效界值-10%，达到非劣效（图1A；表2）。FAS中，继续组为89.7%，减量组为88.1%，RD为-1.60%（95% CI: -8.24%至5.03%），同样支持非劣效（图1B）。

表2：在按方案人群中，对比持续组和减量组在第12周和第24周的临床治疗反应

图1：第24周DAS28-ESR低疾病活动维持的非劣效性分析

3. 次要终点：短期活动度略升，患者报告结局稳定

第12周时，继续组DAS28-ESR LDA维持率为90.3%，减量组为86.4%，RD为-3.90%（95%CI -10.68%至2.89%），组间无显著差异；但减量组DAS28-C反应蛋白（CRP）缓解率显著低于继续组（86.4% vs 94.9%，p=0.007）（表 2）。第24周，DAS28-ESR缓解、DAS28-CRP缓解、ACR缓解及ACR/EULAR缓解在两组间均无显著差异（表 2）。

连续指标方面，第12周减量组DAS28-ESR、DAS28-CRP、临床疾病活动指数（CDAI）和简化疾病活动指数（SDAI）均高于继续组；第24周DAS28-ESR和SDAI仍较高。但患者报告结局如RAPID3和EQ-5D在两组间无显著差异（图2A-F），提示短暂疾病活动度升高未必转化为患者感知的健康恶化。

图2：继续组和逐渐减少组的临床和患者自我报告结果的纵向变化

4. 失LDA与再升级：多数可恢复

减量组有23例在第12周失去LDA，其中17例（73.9%）经方案指导再升级后于第24周恢复LDA；最终20例未维持LDA，包括6例持续失LDA和14例新发失LDA。这一结果支持“减量—监测—再升级”的闭环管理思路。

5. 亚组与预测因素：药物类别异质性明显

TNF抑制剂亚组中，减量组LDA维持率为94.5%，继续组为87.7%，RD为6.85%（95%CI： -2.80%至16.89%）；非TNF抑制剂亚组中，减量组为83.3%，继续组为91.0%，RD为-7.67%（95%CI: -17.33%至1.82%）。皮下bDMARD亚组减量组为92.6%，继续组为88.1%，RD为4.52%；口服JAK抑制剂亚组减量组为80.3%，继续组为92.2%，RD为-11.86%（95%CI: -24.31%至0.37%）（表 3）。探索性逻辑回归显示，JAK抑制剂使用与未维持DAS28-ESR LDA独立相关，比值比（OR）为0.278（95%CI: 0.078-0.990，p=0.048）。

6. 安全性：未发现新信号

24周共报告25例不良事件（AEs），继续组9例，减量组16例。减量组报告1例严重感染和1例恶性肿瘤；最常见不良事件为带状疱疹和上呼吸道感染，未发现新的减量相关安全信号。

在持续LDA的RA患者中，结构化b/tsDMARD减量策略在24周维持疾病控制方面非劣于继续标准剂量：PP人群LDA维持率为89.6% vs 88.2%，RD为-1.43%（95%CI -8.09%至5.23%），达到预设-10%非劣效界值。但减量疗效可能因药物类别和机制而异，JAK抑制剂亚组信号不利，提示临床需考虑药物特异性减量策略。

本研究首次评估了跨生物制剂和靶向合成DMARDs的统一减量策略，并以维持LDA作为主要终点，较“疾病复发”更贴近达标治疗目标。研究采用-10%的保守非劣效界值，而既往以“疾病复发”为终点的研究常采用20%界值，因此结果更具临床稳健性。总体来看，本研究与PRESERVE、DOSERA、POET、DRESS等试验结论一致：逐步减量可使多数稳定患者维持疾病控制，而完全停药风险更高。

从临床实践看，减量后第12周复合疾病活动指标短暂升高，但RAPID3、EQ-5D等患者报告结局稳定；再升级后多数失LDA患者恢复，说明在密切监测和及时再升级前提下，结构化减量是可行策略。不过，亚组异质性值得重视：非TNF抑制剂点估计偏向继续治疗，口服JAK抑制剂LDA维持率数值更低。JAK抑制剂半衰期短，本试验中为单步减量，可能解释其劣势；但治疗类别与减量方案绑定，尚不能确定独立机制贡献。RA-BEYOND等研究也提示，减量后LDA/缓解维持率较低、救援治疗更多，但多数患者再升级后可恢复。

因此，对持续LDA的RA患者，可考虑结构化减量，尤其是TNF抑制剂；对JAK抑制剂及非TNF生物制剂应更谨慎，需加强监测并及时再升级。未来仍需长期、药物特异性研究，以优化减量策略并明确长期安全性和结构保护作用。