Q：儿童原发性IgAN是儿童常见的肾小球疾病之一，但目前针对儿童患者的特异性治疗手段非常有限。您认为当前儿童IgAN治疗还有哪些未被满足的临床需求？是什么样的契机促使团队决定启动这项III期临床试验？

目前儿童IgAN最大的治疗痛点，就是儿童专属循证证据严重匮乏，临床很难同时兼顾疗效控制与生长发育安全。对于疾病表型重或者病理提示高风险的患儿，临床上常常需要长期反复使用糖皮质激素以及传统免疫抑制剂。这些治疗方案大多是从成人研究经验外推而来，缺少儿童人群的大样本循证医学证据。但儿童并非“缩小版的成人”，药物代谢、机体耐受程度都不能直接照搬成人剂量，这使得临床用药较为被动。更为现实的困境是，长期使用激素、传统免疫抑制剂会带来生长抑制、代谢异常等不良反应。不少患儿虽然蛋白尿得到一定控制，但很难安全实现激素减量甚至停药，部分患儿出现长期激素依赖。

此外，国内严重缺少注册Ⅲ期临床试验证据，也限制了药物规范化应用与可及性。儿童IgAN的治疗目标，不只是降蛋白尿，更要尽可能减少激素暴露，保护儿童生长发育。但目前缺少注册临床研究，来证实靶向药物可帮助患儿实现安全激素减量乃至停药。虽然我们牵头制定过《泰它西普在儿童免疫型肾小球肾炎中应用的专家建议》可为临床提供参考，但专家建议仅基于回顾性病例与临床共识，缺少儿童人群的正式临床疗效、PK/PD药代动力学数据，泰它西普也暂未获批儿童适应症，极大限制了其规范化应用。

多重契机的叠加，推动了我们牵头开展这项泰它西普治疗5至<18岁儿童原发性IgAN的全国多中心Ⅲ期研究。

▶ 第一，发病机制高度契合。越来越多研究证实BLyS/APRIL通路过度激活参与IgAN发生发展，驱动B细胞活化，产生致病性半乳糖缺陷IgA1（Gd‑IgA1）。泰它西普作为BLyS/APRIL双靶点融合蛋白，可以全面阻断B细胞、浆细胞存活，从源头减少致病性抗体生成，直击IgAN关键发病环节，为临床治疗夯实理论基础。

▶ 第二，国内多中心、回顾性、真实世界观察研究展现初步曙光。这项研究纳入16例难治性IgAN以及IgA血管炎肾病患儿，结果显示泰它西普治疗4周，尿蛋白即出现明显改善，24小时尿蛋白较基线下降47.62%，疗效可持续至48周；末次随访62.5% 患儿实现尿蛋白完全缓解。治疗过程中糖皮质激素逐步减量，肾功能维持稳定，48周随访未见严重不良事件^[1]。当然，这项小样本回顾性数据证据等级有限，不能替代规范注册临床试验，必须依靠前瞻性Ⅲ期研究进一步验证。

▶ 第三，填补儿童药代动力学空白。不同体重、不同发育阶段的儿童药物暴露水平差异显著，这项Ⅲ期研究将药代动力学作为研究终点之一，以明确不同体重分层患儿的药物暴露特征，为今后更科学、更规范的个体化给药方案提供科学依据。

Q：这项III期临床试验的研究设计亮点突出，分了两阶段（A阶段0-39周、B阶段40-104周），这样设计有怎样的考量？A阶段重点观察UPCR改善，B阶段则聚焦年化eGFR斜率，为什么选择UPCR作为短期终点、eGFR斜率作为长期终点？

另外，研究根据患儿体重设置了精细化的分层给药方案，从A阶段高频给药过渡到B阶段维持给药，还专门设置了PK密集采样亚组进行分析。这样的给药策略和PK结果对解决儿童用药困境有何重要的临床价值？

这项Ⅲ期研究设置A、B两阶段设计，是充分结合儿童IgAN慢病病程特征、药物作用规律以及儿童临床试验的监管要求综合确定的。IgAN要同时评估短期疾病活动度、治疗应答，以及长期肾功能保护两大目标，两个研究阶段正好分别对应。A阶段0-39周，重点观察早期蛋白尿应答、短期安全性、儿童药代动力学。泰它西普作为双靶点生物制剂，B细胞、抗体下调以及蛋白尿改善需要足够的时间窗。而且儿童从低龄到青少年，体重跨度大，需要在相对较早的阶段充分采集血样，解析不同体重下的药代动力学特征，同时充分收集早期不良事件，评估短期安全性。只有A阶段确认药物耐受良好、存在初步治疗应答的受试者，才能进入B阶段长期随访，以最大限度降低儿童受试者不必要的药物暴露，符合我国药监部门对儿童药物研发分阶段递进的原则，同时节约研究资源，减轻患儿与家庭随访负担，更贴合临床实际。B阶段长达近1.5年，重点评估长期安全性，尤其是药物对儿童生长发育的影响，这也是儿童药物评价的核心内容之一。

终点指标选择也经过审慎考量。A阶段选择UPCR作为短期替代终点，是基于目前国内外IgAN指南已经形成的明确共识，认可尿蛋白是反映疾病活动度的可靠指标。蛋白尿应答出现早于eGFR改变；同时UPCR仅需单次晨尿标本，相比24小时尿蛋白，操作简便，无需频繁抽血，大幅提升患儿配合度与依从性。 B阶段拉长随访周期，选用年化eGFR斜率作为长期硬终点，反映肾功能随时间下降的速度，代表药物对肾脏的长期保护价值。蛋白尿下降与肾功能保护互补，但并非简单的线性关系，部分患儿蛋白尿明显改善，若既往已经形成慢性肾脏病理损伤，肾功能仍可能缓慢减退，因此必须依靠长期随访才能完整、严谨地评价泰它西普在儿童IgAN当中的全部临床价值。

长期以来，儿童用药大多是依靠成人方案外推而来，缺少药代动力学证据，这也是临床一大用药难题。这项研究的设计刚好补上这个空白，按体重分层给药，贴合儿童生长发育特点，尤其青春期儿童体重增长迅速，依据实际体重动态调整剂量，能始终把药物暴露控制在合理范围。同时，A阶段诱导期高频给药，B阶段转为维持给药，契合B细胞靶向药物的药理特点，在保证有效药物暴露的前提下，减少注射频次，减轻患儿反复皮下注射的负担，提升长期治疗依从性，适配儿童慢病长期管理的现实需求。

此外，研究设置PK密集采样亚组，用以获取中国不同年龄、不同体重儿童真实药物暴露数据，通过分析PK/PD数据与疗效、安全性之间的关联，找到兼顾蛋白尿应答、同时规避高暴露风险的合理剂量区间，让未来儿童临床用药有据可依。

Q：如果这项III期临床试验达到预期终点，泰它西普或将成为国内甚至全球首个用于儿童IgAN的双靶点生物制剂，您认为这一重大突破将给儿童IgAN的治疗格局带来怎样的改变？

如果本研究顺利达成有效性、安全性、药代动力学全部终点，基于此，泰它西普获批儿童IgAN适应症，将是儿童 IgAN领域里程碑式的事件。

▶ 终结儿童IgAN靶向治疗长期超说明书用药的现状，补齐儿童专属治疗武器库。目前全球尚无获批用于儿童IgAN的BLyS/APRIL双靶点生物制剂。对于部分传统治疗应答不佳、激素依赖的患儿，临床只能参考成人文献、专家建议进行超说明书使用。一旦基于Ⅲ期研究数据获批适应症，泰它西普将拥有儿童人群完整的Ⅲ期循证证据与明确说明书给药方案，从经验性超说明书用药转变为标准规范治疗，为中高危患儿带来可及的新选择。

▶ 推动治疗目标升级，从单纯追求降蛋白尿，升级为兼顾疾病活动控制、肾脏保护、生长发育保护等多重目标。如果研究证实泰它西普可有效降尿蛋白、具有长期肾脏获益，且安全性可控，临床就拥有重要治疗手段来帮助患儿控制疾病、减少激素用量甚至实现激素停药，临床不再只盯着蛋白尿数值的降低，而是将肾功能保护、生长发育保护、减少激素暴露置于同等重要地位。

▶  完善儿童IgAN分层治疗策略，丰富中高危、难治性患儿治疗路径。这项研究通过清晰的药代动力学数据，为儿童IgAN患者按体重分层给药、诱导-维持的治疗模式提供重要的临床实践指引，有助于缩小不同地区、不同层级医院的诊疗差距，推动规范化诊疗下沉。

综合来看，一旦这项研究取得阳性结果，泰它西普将重塑国内儿童IgAN的整体治疗格局，有望推动儿童IgAN的治疗从传统广谱免疫抑制时代迈入精准靶向分层治疗的新阶段，为我国众多受疾病困扰的IgAN患儿带来新的希望。