ICWIP为在中国13家中心开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究。入组标准：18–75岁，美国癌症联合委员会（AJCC）第7版分期II-IIIA期肺腺癌，R0（切缘阴性）根治术后完成4周期铂类辅助化疗；携带EGFR敏感突变 Ex19del/L858R，末次化疗后4–8周启动研究用药；美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）0~1，预期生存期≥6个月，脏器功能达标。主要排除项：既往抗肿瘤全身治疗/放疗、合并EGFR T790M突变、5年内其他恶性肿瘤（基底细胞癌及原位癌除外）。

受试者按1:1随机，接受埃克替尼125mg每日三次或匹配安慰剂，持续3年，直至复发、不可耐受毒性、死亡或治疗结束。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的无病生存期（DFS）；次要终点含3年、5年DFS率，总生存期（OS）、5年OS率、安全性及健康相关生活质量（HRQoL）。不良事件依据常见不良事件评价标准（CTCAE）4.0版评估。

患者与基线特征

2014.6.3–2018.11.15共筛选157例患者，141例入组随机；全分析集（FAS）与安全性集（SS）纳入埃克替尼组66例、安慰剂组69例，两组基线均衡。中位年龄分别为66岁、67岁（P=0.94）；FAS中IIA期占55.6%，85.2%患者接受肺叶切除术，两组从手术切除至随机化中位间隔均为4.5个月。

主要终点：DFS

数据截止2024.10.31，埃克替尼组、安慰剂组DFS中位随访分别为78.3个月、69.9个月。IRC评估：埃克替尼组中位DFS 48.2个月，安慰剂组20.0个月（风险比（HR）0.54，95%置信区间（95%CI）0.34–0.87，P=0.011）；3年DFS率58.5% vs 36.1%，5年DFS率39.4% vs 25.8%。符合方案集（PPS）结果与FAS一致，中位DFS 51.4个月 vs 19.6个月（HR 0.50，95%CI 0.30–0.82，P=0.0061）。

次要终点：OS

数据截止时两组中位OS均未达到（HR 0.84，95%CI 0.39–1.81，P=0.65）；埃克替尼组5年OS率88.6%，安慰剂组83.4%，PPS与FAS结果相近。

图1 独立评审委员会评估的无病生存期与总生存期。a FAS中经IRC评估的DFS Kaplan-Meier曲线。b 符合PPS中经IRC评估的DFS Kaplan-Meier曲线。c FAS的OS Kaplan-Meier曲线。d 符合PPS的OS Kaplan-Meier曲线

图2 独立评审委员会评估的DFS与OS森林图。a 全分析集IRC评估DFS亚组分析森林图；b 全分析集OS亚组分析森林图。采用分层Cox比例风险模型计算HR及95%CI。圆圈代表亚组HR值，横线为95%CI

亚组分析

多个预设亚组（不吸烟、女性、T3期、ECOG PS 0）可见埃克替尼DFS获益；II期、IIIA期及N0/N1/N2淋巴结亚组组间DFS差异无统计学意义。复发以肺部、脑部多见；埃克替尼组脑复发患者中位DFS显著优于安慰剂组（28.3个月 vs 14.9个月，HR 0.31，P=0.02）。

生物标志物分析

基线循环肿瘤DNA分子残留病灶（ctDNA-MRD）阳性患者可从埃克替尼治疗获得显著DFS获益（中位DFS 50.9个月 vs 20.1个月，HR 0.48，P=0.013）；ctDNA-MRD阴性患者两组DFS无差异。Ex19del与L858R突变亚组中，两组DFS差异均未达统计学显著性，埃克替尼组内两种突变亚型DFS无显著差异。

图3 生物标志物分析。a、b分别为埃克替尼组、安慰剂组基线肿瘤组织样本基因变异谱；c 全分析集ctDNA-MRD阳性患者IRC评估DFS的KaplanMeier曲线；d 全分析集ctDNA-MRD阴性患者IRC评估DFS的KaplanMeier曲线；e 全分析集EGFR Ex19del亚组IRC评估DFS曲线；f 全分析集EGFR L858R亚组IRC评估DFS曲线；g 全分析集EGFR Ex19del亚组OS曲线；h 全分析集EGFR L858R亚组OS曲线。HR及95% CI由分层Cox比例风险模型估算

安全性与耐受性

SS中埃克替尼组任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率48.5%，安慰剂组23.2%；最常见TRAEs为皮疹、腹泻。埃克替尼组仅1例（1.5%）出现3级转氨酶升高；两组无治疗相关严重不良事件（SAEs）、剂量调整、停药或治疗相关死亡。埃克替尼不损害HRQoL，87.9%患者完成3年计划治疗。